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序队列以及文献中现有的现有知识。改变的生物学和临床治疗意义是从多个公共资源中策划的，包括特定疾病的治疗指南主要会议论文集的摘要，例如欧洲肿瘤内科学会和美国癌症研究协会以及通过获取的科学文献。变异管理：该信息作为按基因改变和肿瘤类型的层次结构组织的结构化数据元素输入管理界面。在每种肿瘤类型中，临床意义，包括患病率预后意义以及标准或研究性治疗意义，都是单独策划和 存储的 临床基因组注释委员会 注释由组成的个疾病 管理团队中选定的临床医生和医师科学家进行审查。策划审查以每个月向成员发送一次医疗报告样本以及每月发送请求反馈的电子邮件的形式进行。建议和反馈会实时纳入。访问：数据可通过交互式网站供公众使用策划审查以每个月向成员发送一次医疗报告样本以及每月发送请求反馈的电子邮件的形式进行。建议和反馈会计算机编程软件电子邮件列表实时纳入。访问：数据可通过交互式网站供公众使用策划审查以每个月向成员发送一次医疗报告样本以及每月发送请 求反馈的电子邮件的形式进行。建议和反馈会实时纳入  访问：数据可通过交互式网站供公众使用和在 美国在线电子邮件列表 内部用于注释临床报告。，应用程序接口，国家综合癌症网络。方法选择包括从多个非结构化信息资源中整理的生物学临床和治疗信息，包括源自标签的指南和建议指南其他特定疾病专家和倡导小组的建议以及医学文献图。认识到临床意义因基因和肿瘤背景内的特定改变而有很大差异，中的信息按基因改变肿瘤类型和临床意义分层组织图。信息可通过交互式网站公开获取，并纳入癌症基因组学

集是已知或怀疑的具有显着功能的突变，没有明确的治疗意义，区分变更是否具有临床可行性的信息可能存在于各种孤岛中，包括美国食品和药物管理局标签国家综合癌症网络指南会议记录以疾病为重点的专家组建议和科学文献。因此，迫切需要一种临床支持工具，将这些信息提炼成标准化且易于解释的格式，使所有知识水平和所有中心的临床医生都能获得这些信息。这样的支持工具将帮助临床医生 解释在患者肿瘤样本中检测到的基因组改变，并使他 们能够为每个癌症患者做出最佳的治疗决策。现有多个知识库工作，包括我的癌症基因组精准医学知识库杰克逊实验室临床知识库癌症基因组解释器癌症驱动日志肿瘤门户针对性癌症护理，和个性化癌症治疗。号其中一些数据库正处于开珠宝店电子邮件列表发的早期阶段尚未包含足够的广度或细节用于临床决策支持收集存储或访问数据的方法也各不相同。为了解决这些局限性，我们描述了，这是一个全面的精准肿瘤学知识库，为肿瘤学家提供有关患者肿 瘤中存在的个体体细胞突变和结构改变的详细基于证 据的信息，以支持最佳的治疗决策。内容由专门的 美国在线电子邮件列表 医生和癌症生物学家小组监督，他们审查和编辑与生物标志物相关的研究治疗策略数据补充。通过与科学界和医学界的持续对话，整合了机构范围内定义的临床最佳实践，图。。传达有关在生物标志物指导下使用批准的疗法和临床试验中正在评估的研究药物的信息，并强调阴性临床结果，以阻止标签外使用在特定突变背景下被证明无效的昂贵靶向疗法。数字图。。工作流程。数据来源

要一种临床支持工具，义提炼成标准化且易于解释的格式。为此，我们开发了，一个专家指导的精准肿瘤学知识库。方法注释了体细胞分子改变的生物学和致癌作用以及预后和预测意义。根据美国食品和药物管理局标签国家综合癌症网络指南以疾病为重点的专家组建议和科学 文献 根据特定分子改变可预测药物反应的证据水平 对潜在的治疗影响进行了分层。结果迄今为止，个癌症相关基因中超过个独特的突变融合和拷贝数改变已被注释。为了测试的实理发师和美发沙龙电子邮件列表用性，我们注释了种癌症类型的个原发性肿瘤样本中的所有基因组事件。的样本至少存在一种潜在的可行改变，其中可以预测标准治疗的临床益处。注释可通过公共网络资源获得，并被纳入癌症基因组学中，以方便医生和研究人员解释基因组改变。结论是一个全面且精心策划的精准肿瘤学知识库，为肿瘤学家提供有关患者肿瘤中存在的个体体细胞突变和结构改变的详细基于证据的信息，旨在支持最佳治疗决策。介绍选择在过去的 十年里，人们对常见和罕见癌症类型的基因组景观 的了解加速增长，患者肿瘤的前瞻性临床测序 美国在线电子邮件列表 现在越来越被认为是常规癌症护理的一个组成部分。肿瘤测序作为一种研究工具也得到了更广泛的应用，其目标是为患者匹配针对驱动个体肿瘤生长和或进展的突变或下游途径的治疗。随着从单一分析物测试和小型热点面板转向更大的基因面板以及全外显子组和基因组平台，解释单个肿瘤中发现的越来越多的基因组改变的临床意义已成为一项挑战。通过全外显子组和大基因组测序鉴定出

间的不平衡例如，中的性别和较低的患者百分比免疫治疗组中从未吸烟，而中则从未吸烟。尽管试验和试验结果不同的确切原因仍不清楚，并且不能归因于单一因素，但上述差异可能是促成因素。在一项探索性假设生成分析中，在肿瘤突变负荷较高的患者中，纳武单抗比化疗具有更高的缓解率对比，并且具有更长的中位无进展生存期对比。个月。在肿瘤突变负荷高的患者亚组中，没有观察到总生存率存在组 间差异，这可能部分是由于化疗组随后使用纳武单抗的 比例较高的患者。尽管如此，纳武单抗组中肿瘤突变负荷高的患者亚组具有显着的总生存期中位生存期>个月年总生存率。肿瘤突变负荷水平和肿抵押贷款经纪人电子邮件列表瘤表达水平似乎并不相关然而，无法获得有关表达水平低于的患者的肿瘤突变负担的信息，因为此类患者未纳入本试验。这些数据与之前的报告一致，表明接受派姆单抗治疗的患者的肿瘤突变负荷和表达之间没有关联，而接受阿替利珠单抗治疗的患者的肿瘤突变负荷和表达之间只有微弱的关联。 同时具有高肿瘤突变负荷和表达水平为或更高的患者可 能比仅具有这些因素之一或两者都没有的患者对 美国在线电子邮件列表 纳武单抗产生反应的可能性更大。总体而言，目前的研究结果与免疫疗法可能增强肿瘤突变负荷高的患者的活性的假设是一致的。然而，由于这是一项未经预先指定的探索性分析，因此数据是假设生成的，需要进一步的前瞻性验证。总之，在表达水平为或更高的广大患者群体中，纳武单抗单药疗法作为期或复发性的一线治疗

肿瘤负荷较小和女性比例较高。回顾起来，了影响即表达水平≥和高肿瘤突变负担，这两个因素也不利于纳武单抗组，该组此类患者的比例较低与化疗组相比。另外两个值得注意的观察结果是，该试验中之前接受过放射治疗的患者比例很高，并且从诊断到随机分组的中位时间约为 个月 两个结果可能部分归因于参加本试验的复发性疾 病患者，或归因于允许在随机分组前长达两周接受姑息性放疗的方案标准，并进一步鼓励有症状的肿瘤病变患者在随机分组前接受这种治疗。旅行社和旅行社电子邮件列表这种方法可能选择了由于高肿瘤负荷和晚期疾病而预后较差的患者群体然而，化疗组的缓解率和无进展生存期结果并不支持这种解释。试验确定了抗抗体与化疗相比作为一 线治疗对于通过测定的表达水平为或更高的患者的作用前瞻 性设计的试验中的测试。派姆单抗组的中位无 美国在线电子邮件列表 进展生存期为个月，化疗组为个月。派姆单抗组的缓解率为，化疗组的缓解率为。中没有预先指定比较表达水平或以上患者的治疗效果的分析，并且两组患者数量不平衡比，从而限制了可以得出的结论。被划入该子群中。相比之下，试验前瞻性评估了帕博利珠单抗与化疗在表达水平至少且之前未接受过化疗的晚期患者中的活性。最近的一篇评论文章概述了试验之间的其他差异。例子包括评估肿

高肿瘤突变负荷的患者占，而仅表达水平≥的患者占或两者均无影响的患者中占。然而，这种比较并不能用于统计分析。补充附录。安全表。治疗相关的不良事件。接受纳武单抗治疗的患者和接受化疗的患者发生任何级别的治疗相关不良事件。纳武单抗治疗组出现级或级治疗相关不良 事件的患者比例低于化疗组表和补充附录表 两组中与治疗 相关的严重不良事件发生率相似。导致停止研究药物的治疗相关不良事件在纳武单抗组中为，在化疗组中为表以及补充附录表和。被判定为与治疗相关的最常石油和天然气电子邮件列表见的选定不良事件具有潜在免疫学原因的不良事件是纳武单抗组的皮肤相关事件和化疗组的胃肠道事件补充附录表。有五人死亡归因于研究治疗。纳武单抗组 有例死亡多器官衰竭和肺炎各例，化疗组有例死亡例死于脓 毒症，例死于发热性中性粒细胞减少症。 美国在线电子邮件列表 论在这项试验的主要疗效人群中，涉及期或复发性且表达水平为或更高的患者，接受纳武单抗一线单药治疗的患者的无进展生存期并不比接受纳武单抗治疗的患者更长。化疗。两个治疗组的总生存期相似，优于一线铂类化疗的历史对照。鉴于纳武单抗治疗可延长既往接受过治疗的晚期患者的生存期，随后纳武单抗治疗的高频率可能有助于化疗组良好的总生存期。此外，基线时患者特征的不平衡可能

总体试验结果一致图和图。唯一学结果分层因素定义的患者组织学结果显示鳞状细胞的患者接受纳武单抗治疗后的无进展生存期和总生存期略长于接受化疗的患者，尽管结果并不显着图和图。在涉及表达水平或更高的患者的探索性亚组分析中，疾病进展或死亡的风险比为，至，死亡的风险比为，至。在该亚组中，纳武单抗组的缓解率为，至，化疗组的缓解率为，至。由于患者没有根据表达水平是否为或更高进行 分层，因此纳武单抗组的患者数量少于化疗组例例，并且总 体上注意到性别不平衡。人群纳武单抗组中的患者为女性，而化疗组中的患者为女性在该亚组中更为明显纳武单抗亚组中的患者为女性金属煤矿电子邮件列表，化疗组中的患者为女性。化疗亚组中是女性。主要功效分析人群亚组的相应结果如图所示补充附录。对名患者接受随机分组的患者中的进行了探索性分析，以评估肿瘤突变负担对结果的影响图和图。治疗组之间肿瘤突变负荷较高的患者比例不平衡纳武单抗组为，化疗组为。基线特征以及无进展生存期和总 生存期的结果总体上与总人群一致 补充附录中的表和以及 图至提供了详细信息。在肿瘤突变负荷较 美国在线电子邮件列表 高的患者中，纳武单抗组的缓解率高于化疗组，无进展生存期更长中位时间为个月个月疾病进展或死亡的风险比，，至图。无论肿瘤突变负担如何，各组之间的总生存率相似。然而，由于治疗交叉试验后使用纳武单抗或两者兼而有之，化疗组中的肿瘤突变负荷较高的患者随后接受了纳武单抗治疗。肿瘤突变负荷与表达水平之间没有显着相关性相关系数。然而，在纳武单抗组中，同时具有高肿瘤突变

患者中，名接受了后续全身癌症治疗，武利尤单抗治疗。在化疗组相应的名患者中，名接受了后续全身治疗，其中名接受了纳武单抗治疗——在试验内作为交叉治疗，在试验后进入临床实践名患者在试验期间和试验后均接受了该药物补充附录表。功效主要疗效分析人群和所有患者图。 程序性死亡配体表达水平为或更高的患者的无进展生存期 和总生存期。在主要疗效分析人群表达水平≥的患者中，治疗组之间的无进展生存期没有显着差异图。纳武单抗组的中位无进展生存期为个月置信区间，至，化疗组为个月，至疾病进展或死亡的风险比，，至。主要疗效分析人群中，纳武单抗组的中位总生存期为个月，至，化疗组为个月，至死亡风险比，，至图。在包括所有接受随机分组的患加拿大酒店和汽车旅馆电子邮件列表者的分析中，发现了关于无进展生存期和总生存期的类似结果补充附录中的图和。表表达水平为或 更高的患者的肿瘤反应。表达水平为或以上的患者的缓解 率为纳武单抗组的和化疗组的表。纳武单 美国在线电子邮件列表 抗组的疾病进展最佳缓解患者比例高于化疗组。纳武单抗组和化疗组的中位缓解时间相似分别为个月和个月，而纳武单抗组的中位缓解持续时间是化疗组的两倍多个月与个月。表。选定的子组图无进展生存期和总生存期的探索性亚组分析。在大多数计划的亚组中包括所有接

者的接受了治疗图和补充附录表。主要疗效分析人群例表达水平≥的患者占所有接受随机分组的患者的。所有患者从诊断到随机分组的中位时间，纳武单抗组为个月范围为至，化疗组为个月范围为至，分别占和的患者，在诊断后个月内被分配到相应的治疗组。总体而言，的 患者之前接受过放射治疗 表格 所有接受随机分组的患者 的基线特征。所有接受随机分组的患者的基线特征与主要疗效分析中纳入的患者相似表以及补充附录表和。在所有患者中，治疗组之间的基线特征总体平衡。然而，在纳武单抗组中，女性的比例低于化疗组，表达水平为或以上的患者比例也低于化疗组。纳武单抗组发生肝转移的患者比例略高。此外，纳武单抗组患者的肿瘤负荷基酒店和汽车旅馆电子邮件列表于靶病灶直径中位总和比化疗组患者更大表。总生存期最短随访时间为个月，中位随访时间为个月最短随访时间 计算为从最后一名患者随机分组到数据库锁定的时间， 中位随访时间为计算所有患者从随机化到 美国在线电子邮件列表 最后已知生命状态日期的时间。纳武单抗组的中位治疗持续时间为个月范围，至加号表示数据库锁定时的持续状态，而化疗组的中位治疗持续时间为个月范围，至团体。补充附录表提供了有关化疗方案的详细信息。总共的治疗患者接受培美曲塞维持治疗。在接受纳武单抗治疗的名患者中，共有名患者接受了纳武单抗治疗，其进展超出了研究者根据评估的进展。共有名患者在疾病进展后接受了超过六剂

集了数据。该试验方案可在上获取，并得到每个中心的机构审查委员会或独立伦理委员会的批准。该试验是根据国际协调会议良好临床实践指南和赫尔辛基宣言进行的。独立的数据和安全监测委员会对安全性和有效性进行监督。本报告基于最终数据分析数据库于年月日锁定。所有作者均证明该试验是按照方案进行的，并保证数据和分析的准确性和完整性。所有作者均与申办者签署了保密协议。医学写作支持  包括手稿初稿的撰写 由提供 并由赞助商提供资金 统 计分析主要疗效分析人群表达水平≥的患者的样本量估计基于化疗组个月的预期中位无进展生存期和疾病进展的总体风险比或死亡有利于夜总会和酒吧电子邮件列表使用双侧显着性水平为的对数秩检验。对于没有疾病进展或死亡的患者，至少随访约个月。通过根据表达水平分层的双边时序检验进行组间无进展生存期和总生存期的比较对于所有患者的终点，<≥谁进行了随 机分组和肿瘤组织学结果 我们使用分层比例风险模型，其 中将随机治疗组作为单个协变量来估计风 美国在线电子邮件列表 险比及其相关的置信区间。方法用于估计生存曲线。使用双边分层检验比较治疗组之间的缓解率。方法用于估计响应率及其精确的置信区间。结果患者和治疗在参与该试验的名患者中，名接受了随机分组，其中名被分配接受纳武单抗治疗，名被分配接受化疗。共有名患者没有接受随机分组，因为他们的样本无法评估的患者因为表达水平低于，或者因为他们不符合其他试验标准。在筛选过程中，名

状细胞对随机分组进行分层。科医生确认，根据出现疾病进展的化疗组患者可以交叉接受纳武单抗治疗，前提是满足资格标准。对于化疗组的患者，由于毒性作用，允许延迟剂量和两次或更少的剂量减少。对于纳武单抗组的患者，允许因毒性作用而延迟给药，但不允许减少剂量。终点和评估主要终点是表达水平为或更高的患者的无进展生存期，通过盲法独立中央审查进行评估。次要终点包括通过盲法独立中心 审查评估的所有接受随机分组的患者其中所有患者的表达 水平均≥的无进展生存期患有以下疾病的患者的总生存期：在所有接受随机分组的患者中，表达水平为或更高，以及表达水平为或更高的患者中独立评估的缓解率。在第周之前每周评估一次肿瘤反应，此后每周评估一次。安全性评估包括记录工程电子邮件列表不良事件，并根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准版进行分级。研究人员确定不良事件是否与试验药物有关。肿瘤突变负担的探索性生物标志物分析肿瘤突变负荷被定义为基线肿瘤样本中存在 的体细胞错义突变总数，是在肿瘤和血液样本足以进行全外 显子组测序的患者中确定的。为了进行 美国在线电子邮件列表 疗效分析，根据肿瘤突变负荷将患者分为三组。这三组的界限是至少于个突变低负担至个突变中度负担和个或更多突变高负担的肿瘤突变负担。所有肿瘤突变负荷的测试和分析都是探索性的，而不是预先指定的，包括根据三组分布进行的评估。测试是在研究实验室进行的，我们使用的方法尚未获得临床实验室改进修正案计划批准作为临床诊断测试。详细信息在补充附录。审判监督该试验由申办方百

证实为鳞状细胞或非鳞状期或复发性，东部肿瘤合作组表现状态评分为或采用分制，数字越高表示残疾程度越高，并且根据实体瘤疗效评估标准版可测量的疾病并且之前未接受过全身抗癌治疗作为晚期或转移性疾病的主要治疗。患有中枢神经系统转移的患者如果在随机分组前已接受充分治疗并且至少两周无症状，则符合资格。符合条件的患者必须不服用糖皮质激素，或者必须每天稳定或减少剂量毫克或更少 的泼尼松或其等效物 既往姑息性放疗如果在随机 分组前至少周完成和既往辅助或新辅助化疗在入组前至少个月完成是允许的。患有自身免疫性疾病或已知突变或易位且对现有靶向治疗敏感的建筑服务电子邮件列表患者被排除在外。中心实验室使用抗抗体抗体对入组前个月内获得的新鲜或存档肿瘤活检标本进行检测。仅表达水平为或更高的患者接受随机分组。所有患者在入组前均提供了书面知情同意书。试验设计和治疗患者于年月至年月期间入组。符合条件的患者以的比例随机分配接受纳武单抗治疗剂量为每公斤体重毫克，每两周一次或研究者选择的铂类双药化疗每周，四到六个周期补充附录中的图，可在上获取本文全文。持续化疗 直至疾病进展出现不可接受水平的毒性作用或完成允许的 周期。对于疾病稳定或第周期后有缓解的非 美国在线电子邮件列表 鳞状患者，允许使用培美曲塞维持治疗。如果符合方案定义的标准，则允许在进展后使用纳武单抗治疗，包括研究者评估的临床获益无疾病快速进展无疾病进展与纳武利尤单抗相关的不良事件达到不可接受的水平，以及稳定的体能状态，并且是否不存在对即将进行的干预措施的干扰，以防止疾病进展的严重并发症。对于非自身免疫性疾病，允许同时进行全身性糖皮质激素治疗疗程持续<周，

月。在两项期试验中，点抑制剂抗体在铂类化疗期间或之后出现疾病进展的转移性患者中，其总生存期显着长于多西他赛。无论配体表达水平如何，获益均可见，但在表达增加的非鳞状患者中，获益增强。在一项涉及既往未经治疗的患者的多队列期研究中，来自接受纳武单抗单药治疗的名患者的队列的项初步数据显示出持久的反应和良好的安全性。在例表达水平为或以上的患者中，客观缓解率为，周无 进展生存率为，中位无进展生存期为个月 尽管在扩大的 队列中，表达水平的增加与更大的获益相关，但在表达水平低或无表达的患者中也观察到了临床活性。基于这一初步数据集，并发现在涉及患者职业介绍所电子邮件列表的纳武单抗研究中，约至的患者的结果显示表达在至之间百时美施贵宝，关于文件，选择表达水平为或更高的患者的无进展生存期作为主要终点，因为该人群被认为比纳武单抗治疗的患者更有可能显示出无进展生存期获益较低<的表达水平。由于免疫系统的复杂性，人们正在探索对超出表达水 平的免疫肿瘤药物产生反应的生物标志物。早期数据支持 这样的假设：高肿瘤突变负荷可能会增 美国在线电子邮件列表 加从免疫治疗中获益的可能性，因为高肿瘤突变负荷可能通过增加新抗原的数量来增强肿瘤免疫原性，而新抗原被细胞识别为异体，从而导致抗肿瘤免疫反应。我们报告了一项国际随机开放标签期试验的结果，该试验比较了纳武单抗与铂类化疗作为一线治疗对期或复发性患者的疗效和安全性。表达水平为或更高主要功效分析人群和表达水平为或更高次要功效分析人群。此外，我们报告了一项探索性分

小细胞肺癌患者中，纳武单抗比多西他赛具有更长的总生存期。在一项开放标签期试验中，我们在程序性死亡配体阳性患者中比较了一线纳武单抗与化疗。方法我们以的比例随机分配未经治疗的期或复发性且肿瘤表达水平为或更高的患者接受纳武单抗治疗以每公斤体重毫克的剂量静脉注射每周一次或铂类化疗每周一次，最多六个周期。接受化疗的患者在疾病进展时可以交叉接受纳武单抗治疗。主要终 点是通过盲法独立中心审查评估表达水平为或更高的患者 的无进展生存期。结果在名表达水平为或更高的患者中，纳武单抗组的中位无进展生存期为个月，而化疗组为个月疾病进展或死亡保险电子邮件列表的风险比为置信区间，至，中位总生存期为个月个月死亡风险比，，至。化疗组名患者中共有名患者接受纳武单抗作为后续治疗。接受纳武单抗治疗的患者和接受化疗的患者发生任何级别的治疗相关不良事件。接受纳武单抗治疗的患者中有发生了级或级治疗相关的不良事件，而接受化疗的患者中有发生了与治疗 相关的不良事件。结论对于先前未经治疗的期或表达水平为 或更高的复发性患者，纳武单抗与化疗 美国在线电子邮件列表 相比，与显着延长的无进展生存期无关。各组之间的总生存率相似。与化疗相比，纳武单抗具有良好的安全性，没有新的或意外的安全信号。由百时美施贵宝和其他公司资助编号，。在新选项卡中打开在过去的二十年中，以铂类为基础的联合化疗一直是晚期非小细胞肺癌患者的标准治疗一线治疗，这些患者没有对靶向治疗敏感的突变。然而，化疗仅提供中等益处，且安全性有限。在期临床试验中，铂

新的治疗靶向策略。细胞研究年–。谷歌学术交叉引用考研斯蒂芬安德鲁埃斯波西托巴尼雷切尔麦考密克。将拖回环中。癌细胞年第章–。谷歌学术交叉引用考研恩格曼日本航空协会陈谭克罗斯比吉马良斯增强现实乌帕迪亚右，等人有效利用和抑制剂治疗突变型和小鼠肺癌。自然医学年第章–。谷歌学术交叉引用 考研吉王佩雷拉李梁扎格鲁尔，等人肺癌小鼠模型中和突变 径的激活。癌症研究年–。谷歌学术交叉引用考研珍妮肖在佩雷拉让宁范斯坦基斯特巴里奥斯，等人加多西他赛治疗突变晚期非小细胞肺癌人寿保险电子邮件列表：一项随机多中心安慰剂对照期研究。柳叶刀安科补充图，突变在吸烟者中最常见，而在从不吸烟者中最常见。和，从不吸烟者比以前或现在吸烟者更有可能发生过渡突变>，而不是已 知与吸烟相关的颠换突变>或文件补 表格补充表  突变患者特征文件补充。表补充表。对具有已 美国在线电子邮件列表 知状态的癌细胞系进行测试。文件补充。表补充表。测试的突变肺腺癌标本列表。文件补充。表表。突变患者中的患者特征文件文章的分数为查看指标引用文章来自科学网谷歌学术交叉参考电子邮件提醒文章活动提醒在线第一警报警报最新的最常阅读被引用次数最多的剖析细胞双特异性抗体介导的细胞因子释放综合征的潜在机制从泛癌全转录组数据中学习个体生存模型野生型胰腺癌的

鲍姆分数李奇塔莱，等人从不吸烟的肺腺癌患者中突变的频率和特征谱。临床癌症研究年–。谷歌学术交叉引用考研山口氮范德兰福尔奇乙布歇卡内帕肯特多发性硬化症，等人在美国的学术医疗实践中，吸烟状况和自我报告的种族影响非小细胞肺癌临床相关致癌改变的频率。肺癌年–。谷歌学术交叉引用考研林韦斯托弗肯德基费卡罗哈里森崔帕科尔德我，等人共价催化位点抑制剂对致癌的治疗靶向。英语年–。 谷歌学术交叉引用考研艾哈迈迪安先生佐尔时间沃格特卡布 什瓦塞林格维廷霍费尔，等人鸟苷三磷酸酶刺激致癌突变体。美国国家科学院院报年–。谷歌学术交叉引用考研阿杰伊科恩富兰克林瓦莫里斯威尔逊莫利纳，等人口服小分子丝裂原激活蛋白激酶激酶抑制剂在晚期癌症患者中的期药代动力学和药效学医院和医疗保险电子邮件列表研究。临床肿瘤杂志年–。谷歌学术交叉引用考研阿杰伊莫尔布吕泽克分数希尔曼盖尔，等人法尼基转移酶抑制剂在晚期非小细胞肺癌患者中的期研究。临床肿瘤杂志年–。谷歌学术交叉引用考 研里利国杰约翰逊机器学习麦地那里兹维不适用磨坊主克里 斯，等人在突变肺腺癌患者中的期试验。胸肿瘤 美国在线电子邮件列表 杂志年第章–。谷歌学术交叉引用考研普约尔中号马丁杜布斯磷穆莱罗皮兹奎塔磷汗，等人癌基因和之间的合成致死相互作用揭示了非小细胞肺癌的治疗策略。癌细胞年–。谷歌学术交叉引用考研斯特克尔中号莫利纳阿卡斯中号魏格尔特乙马拉尼中号沃恩值库兹涅佐夫

率和类型均有所增加，这转化为生存率较差的趋势。这些观察结果表明丢失可能具有预后作用，这一发现需要额外的前瞻性验证。我们的研究结果表明，针对丢失的简单二分法测定既简单又快速，适合临床病理标本的常规使用和或作为未来前瞻性试验的一部分。如果得到验证，状态可能需要纳入突变患者的临床试验中，以发挥其预后和预测作用。潜在利益冲突的披露是阿斯利康基因泰克和诺华的顾问顾问委员会 成员 是阿斯利康勃林格殷格翰中外制药克洛维斯基因泰 克辉瑞和赛诺菲的顾问顾问委员会成员。其他作者没有披露任何潜在的利益冲突。作者的贡献构思和设计：ä方法论的制定：数据采集​​提供的动物获取和管理的患者提供的设施等：ä数据分析和解释例如统计分析生物统计学计算本地营销电子邮件列表析：ä手稿的撰写审阅和或修订：ä行政技术或物质支持即报告或组织数据构建数据库：研究监督：ä拨款支持是西班牙肿瘤医学会的资助获得者。获得了盖洛普基金的资助，以支持她在这项工作中的合作。这篇文章的 出版费用部分是通过支付版面费来支付的 因此，根据第条， 本文必须特此标记为广告，仅是为了表明这一事 美国在线电子邮件列表 实。参考米多尔米歇尔厘米征收嘛可爱的厘米喇叭华纳吉林，等人超越组织学：将肿瘤基因型转化为临床有效的靶向治疗。临床癌症研究年–。谷歌学术交叉引用考研克里斯约翰逊是浆果，等人使用肺癌致癌驱动因素的多重检测来选择靶向药物。美国医学会杂志年年–年。谷歌学术交叉引用考研多安沉右昂直流约翰逊机器学习德安吉洛白，等人例肺腺癌中和突变的分子流行病学：女性对吸烟相

内部阴性对照的存在：结果模棱两可或无效结果。在我们的研究中，我们在的病例中观察到这种情况，但我们无法假设在其他情况下也有相同的发生率，需要进一步确认。此外，我们在某些情况下观察到异质染色，可能反映了肿瘤异质性，仅通过基因分型无法有效捕获肿瘤异质性。这种异质性的生物学意义目前尚不清楚，可能代表了肿瘤进展中作为抑癌基因缺失的进化模式。总体而言，我们能够应用简单的 二分法且易于重复的评分系统 其中细胞质存在或不存在，这 是用于评估抑癌基因丢失的其他评分方法包括评分的首选方法。。我们观察到患有突变的从不吸烟者中丢失的发生率较低，这与表明是吸烟引起的改变的研究一致。此外，几乎相互排斥的过渡突变与缺失的存在可能具有治疗意义。是从不吸烟者中最常见的突变，据报道，当在小鼠临床前模型中完整时，其对司美替尼多西他赛具有更邮政编码电子邮件列表好的结果和反应，而当失活时则相反。因此，突变的从不吸烟者可能对抑制剂或抑制剂组合具有不同的临床反应。 将肿瘤测试纳入当前和未来的临床试验对于帮助确认临床前 观察结果是必要的。携带突变的从不吸烟者通常 美国在线电子邮件列表 是一个被低估的亚群，因为人们普遍认为突变只见于吸烟者。尽管突变不如突变常见，但在的白种人从不吸烟者中检测到突变，其发生率与间变性淋巴瘤激酶重排相似。我们使用的结果与小鼠临床前观察结果一致，这表明−−模型中转移增加且结果更差。突变患者的临床和分子特征及其与吸烟状况的关系与之前报道的相似。我们在研究中观察到丢失的发生率为，在吸烟者中更为常见，这表明我们

工作职能邮件数据库, 购买工作职能电子邮件列表, 商业电子邮件数据库, 电子邮件数据库失。先前的研究表明，与突变型肺癌相比，缺失在突变型肺癌中更为常见–。临床前小鼠研究表明，缺失的突变肿瘤更具侵袭性，并且不太可能对多西他赛司美替尼治疗产生反应。缺失对人类肺癌的影响目前尚不清楚。鉴于关注的临床研究数量不断增加突变非小细胞肺癌，包括多西他赛司美替尼与多西他赛的期 临床试验标识符 能够评估缺失的存在并将结果与​​结果关 联起来至关重要。然而，不存在评估损失的系统工具。在某种程度上，这是由于丢失的复杂性，基因组机制发生。为了克服这一限制，我们评估新业务线索电子邮件列表了检测作为一种简单且经济高效的方法，可应用于临床样本。我们使用各种补充方法优化了我们的测定，包括评估已知完整或含有突变的细胞系和患者样本。尽管我们的基因分型样品显示了测定的准确性，但该方法也有局限性。尽管我们使用临床标本的进行比较  但考虑到导致丢失的多种机制，包括在内的基因分 型不能被视为解决丢失的黄金标准。因此，这限 美国在线电子邮件列表 制了确定我们测定的灵敏度和特异性的能力。其次，我们无法推断该测定对于所有不同的准确性突变超出了我们面板中包含的突变。例如，一些导致功能失活的错义突变仍可能导致蛋白表达，因此使用时会被错误分类为完整的。第三，通过检测蛋白质表达缺失可能比

可能促进肺外转移。总而言，即缺失导致期突变肺腺癌患者预后较差。表。按状态划分的期突变患者的临床特征和转移特征完好无损损失特征数数磷总计中位年龄，范围––性别女性男性吸烟史从不吸烟吸烟者以前的当前的包年，中位数范围––种族白种人亚洲人美国黑人西班牙裔拒绝未知组织学腺癌鳞状腺鳞癌大电池一氧化氮合酶突变类型颠换过渡突变多种的其他的转移部位的中位数范围––内脏转移肺脑肝肾 上腺非内脏转移淋巴结骨胸膜软组织个胸内转移胸外转移皮 下转移例。为了确认缺失是否对生存有影响，我们小型企业电子邮件列表分析了名期突变患者的生存结果，其中我们通过评估了状态完例患者，缺失的例患者表。这些组在年龄性别种族吸烟史组织学和基因型方面相似表。生存曲线显示，与完整的患者相比，缺失的患者总生存期有较短的趋势，尽管这种差异并不具有统计学意义缺失的中位为个月，完整的患者为个月，对数秩，，–图。根据突变类别颠换与转变或基因型类型，结果没有显着差异图和补充图。无论突 变的类别颠换与转变或类型如何分别为图和补充图，丢失对生 存的影响似乎具有相同的程度。然而，这些数据 美国在线电子邮件列表 在我们的患者队列中并未达到统计学意义。图图期突变总生存比较的曲线。，根据状态的期突变的。，颠倒与过渡突变的。，不同突变与和状态的。查看大图下载幻灯片曲线用于比较期突变的总生存期。，根据状态的期突变的。，颠倒与过渡突变的。，不同突变与和状

所有这些都被归类为完整。总体而言，我们在多种临床活检标本中获得检标本和细胞学标本。图图突变患者中吸烟状况不同的表达。评估的丢失总体发生率为，–，并且吸烟者中的丢失总体发生率高于从不吸烟者，，因为基因发生改变已知与吸烟有关。六例的失败。查看大图下载幻灯片突变患者中吸烟状态的表达。评估的丢失总体发生率为，–，并且吸烟者中的丢失总体发生率高于从不吸烟者，，因为基因发 生改变已知与吸烟有关 六例的失败 损失不因年龄性别 种族组织学或吸烟年数而存在差异补充表。期患者有缺失的趋势。尽管与突变类型无关，但与过渡突变相比，丢失优先发生在具有颠换突变的肿瘤中比率，。这与从不吸烟者形成鲜明对比，在不吸烟者中，表达的缺失与过渡突变的电子邮箱列表存在几乎是相互排斥的。例转换突变病例中，只有例显示缺失，而例转换突变病例中有例显示表达缺失。表达缺失导致晚期突变预后较差临床前小鼠模型表明，与仅使用的小鼠相比，−−肿瘤具有更具侵袭性的表型  其特征是转移增加 为了评估同样的观察结果是否也可 能发生在人类身上，我们根据状态评估了期突变 美国在线电子邮件列表 患者的临床特征。我们纳入了最初诊断为期疾病的患者以及被诊断为早期后在随访期间出现复发性疾病的患者。总共有名患者进行了评估名患者最初诊断为期疾病，名患者患有复发性疾病。同时患有的患者突变和检测的缺失在诊断期疾病时具有更高的转移部位数量中位数，，并且更频繁地发生脑转移，表。肿瘤完整的患者更容易发生胸内转移，而缺失肿瘤的患者胸外转移的发生率显着更高

缺失被认为是异质的，区域。在第三个案例中，其中包含的单个副本删除基因，经检测，表达完整表。由于完全丧失表达需要双等位基因失活，因此染色与基因型的这些不匹配可能是由于存在负责某种程度蛋白质表达的野生型等位基因，类似于之前显示的患者。值得注意的是，在三个案例中，我们检测到双等位基因失活的基因组证据，包括一个等位基因的缺失和另一个等位基因的突变表。在这名患者中，检 测发现表达缺失 表格 名突变患者的结果总结，将基因型 与染色进行比较肿瘤标本状态状态活检类型组织来源肿瘤含量突变类型等位基因分数覆盖范围变化外显子等位基因分数覆盖范围变化免疫组铁路运输电子邮件列表化外科肺重量完好无损的外科肺重量完好无损的外科肺重量完好无损的外科肺第章重量失去了一个外科淋巴结重量失去了一个核心肺重量完好无损的外科肾上腺重量完好无损的外科肺重量完好无损的外科肺重量完好无损的外科胸膜重量完好无损的外科肺重量完好无损的细胞学肺重量完好无损的外科肺重 量完好无损的外科肺重量完好无损的外科肺重量完好无损的 外科脑重量完好无损的外科胸膜单拷贝 美国在线电子邮件列表 删除丢失的外科肺单拷贝删除丢失的外科淋巴结号第章>单拷贝删除丢失的细胞学胸腔积液>丢失的外科肺>第章焦点丧失外科淋巴结>丢失的外科淋巴结>丢失的外科肺丢失的细胞学肺号丢失的外科肺单拷贝删除焦点丧失外科淋巴结单拷贝删除完好无损的无内部对照染色。使用

未检测到表达图和。同样，道上皮和肺泡巨噬细胞中也观察到阳性染色分别为图和。相比之下，两名患者的肺腺癌中表达均缺失图和。非肿瘤组织中表达的存在可能是由于存在一个完整的种系等位基因，并且仅限于先前已知的表达模式，而在肿瘤细胞中，两个等位基因都丢失了。接下来，我们测试了来自患者的个突变肿瘤中的表达，其中通过等位基因分型检测到突变参考文献补充表。两个分别带有和突变的样 本显示弱染色 被认为是阳 乏其他的信息等位基因不 允许进一步解释这些结果。此外，两个病例的染色结果模棱两可，尽管其中一个不包含任何可用作内部阴性对照的细胞。阳性对照通过检测双等位基因缺失的肿瘤样本表达缺失，而阴性对照突变型肺腺癌则显示出强烈的染色分别为图和。为了航空运输电子邮件列表使用临床样本进一步研究我们的检测，我们测试了一组经过靶向的突变样本。 年月至月期间，我们鉴定了例携带突变的病例，并将其突变状 态与染色结果相关联表。在个样本中 美国在线电子邮件列表 的个中未检测到突变，而在个样本中的个中发现了基因改变。个野生型样本中的个检测到表达。在个样本中的个中，尽管完整，但未检测到表达轨迹。两个样本均缺乏内部阴性对照例如巨噬细胞或呼吸道上皮细胞，并且这两个样本的测定可能失败。或者，这些癌症可能包含失活的其他基因组方法，例如甲基化，但无法捕获。在具有完整染色的情况下，存在不同程度的蛋白质表达，从弱到强的细胞质染色数据

床标本中的表达。，细胞系突变体未显示的免疫染色。，细胞系用转染并显示阳性免疫染色细胞核和细胞质。，突变型肺腺癌，表达完整。，两名患者在先前切除的错构瘤性胃肠道息肉和的正常上皮中以及手术切除的肺腺癌和的呼吸道和，箭头中显示表达。在这两名患者中，肺腺癌均显示表达缺失，与相比，背景染色更高，但与其相关样本相似肺泡巨噬细胞中完整染色的详细信息，右上角。，三个突变肺 腺癌标本显示不同的表达 失导致双等位基因失活弱 染色淋巴结转移，正常淋巴结组织在左下角标有星号，强染色基质中的弱背景。所有均使用抗克隆进行。，肺腺癌。查看大图下载幻灯片在细胞系和具有已知基因改变的临床标本中的表达。，细胞系突变体未显示的免疫染色。，细胞系用转染并显示水运邮件列表阳性免疫染色细胞核和细胞质。表皮生长因子受体突变型肺腺癌，表达完整。，两名患者在先前切除的错构瘤性胃肠道息肉和的正常上皮中以及手术切除的肺腺癌和的呼吸道和，箭头中显示表达。 在这两名患者中 肺腺癌均显示表达缺失 与相比  背景染色更高，但与其相关样本相 美国在线电子邮件列表 似肺泡巨噬细胞中完整染色的详细信息，右上角。–，三个突变肺腺癌标本显示不同的表达：，丢失的双等位基因失活通过弱染色淋巴结转移，正常淋巴结组织在左下角标有星号，强染色基质中的弱背景。所有均使用抗克隆进行。，肺腺癌。接下来，我们在一组患者的标本中测试了检测。我们首先使用了两名发展为肺腺癌的患者的肿瘤和非肿瘤组织切片图。两名患者均曾接受过胃肠道错构瘤息肉切除

 并拟合比例风险模型来估计。所有测试均在双边水平下进行，多重比较未做任何调整。结果突变患者年月至年月期间，我们在名接受基因分型的患者中鉴定出了名突变患者。四十二人从不吸烟。我们以的比例从不吸烟者和吸烟者中检索了档案肿瘤标本。我们优先考虑患有突变的吸烟者的肿瘤以及适合的手术标本。从最初的名从不吸烟者中，有名患者无法采集组织肿瘤块耗尽未定位名患者，未经同意名患者，证实轻微吸烟的遥远故事名 患者 择进行进一步分析的患者和肿瘤的临床和分子特 征与的其余部分没有显着差异突变患者作为两个类别性别和组织学的值接近补充表。使用基因注释细胞系和人类肿瘤标本在组织中优化和验证测定我们首先使用肺癌临床样本和具有已知突变的细胞系来优化和验证测定。突变细胞系包括含有最汽车货运电子邮件列表常见的错义突变，位于激酶结构域和细胞外显子处的无义突变预计编码缺少末端区域的较短的蛋白补充表参考文献。细胞，及其转染活性的变体分别用作阳性和阴性对照补充表。表皮生长因子受体突变 细胞系也用作阴性对照 因为它含有完整的 我们通过检 有高度相关性图和以及补充表。一个 美国在线电子邮件列表 例外是细胞，尽管存在突变，但仍检测到。已知这些细胞具有外显子和的间质框内删除，预计会编码更小的蛋白质，保留了蛋白质的末端部分，使其可以通过进行检测。与细胞相比，细胞通过显示出阳性染色，并且染色为细胞​​核和细胞质图和。的这种双重细胞定位先前已被描述为的异位表达，并且推测与复合物胞质定位所需的α的缺乏有关。一些细胞系仅在高尔基体中表现出

进行。组织中评估表达，例如肺样本中的肺泡巨噬细胞或呼吸道上皮，提供内部阴性染色对照。染色被评分为完整或丢失，任何程度的表达都被视为完整。在某些情况下，染色是不均匀的，这一点也值得注意。优化和验证集中测试的所有病例均显示细胞质染色，因此临床集中蛋白质表 达的细胞定位未进一步分类 高通量基因分型如前所述， 作为机构基因分型平台称为的一部分，对个肺腺癌标本进行了基于质谱的癌症基因突变分析。在个病例中发现了突变，我们将这些标本本地和郊区客运电子邮件列表于优化目的。对于验证，作为批准的研究方案的一部分，在我们的认证实验室中对新诊断的患者的临床肿瘤样本进行了临床下一代测序。我们利用高通量外显子捕获和大规模并 行测序称为来检测单核苷酸变异插入删除事件和拷贝数改 变，如前所述。统计分析使用精确检验测 美国在线电子邮件列表 试分类数据之间的关联秩和检验用于测试与连续测量的关联。使用精确检验，本研究在单边水平上进行测试时，比较吸烟者的损失率和从不吸烟者的损失率，具有的功效。总生存期定义为从诊断转移性疾病之日到因任何原因死亡的几个月时间，未经历事件的患者在最后

法研究型的患者机构数据库确定了突变患者。于年开始对所有晚期非鳞状的突变进行系统基因分型，并在认证的实验室中进行。我们手动审查了选定病例的清单以及患者被确定患有全身性疾病时的分期检查在疾病演变的任何时刻，病理证实或通过成像扫描或脑检测到的脑转移都被考虑进行分析。所有患者均同意机构审查委员会批准的协议，允许收集标本和临床数据。确认每个样本的肿瘤含量足以进行分析。 吸烟包年数定义为平均每天吸烟支数×吸烟年数 既往吸烟者 定义为自诊断肺癌起≥年戒烟的人。从不吸烟者被定义为一生中吸过≤支香烟的患者。细胞系和细胞培养肺癌细胞系获自，并在补充有和×抗生素抗货运代理经纪人电子邮件列表真菌剂的中生长生命科技公司，目录号。细胞在培养基，目录号中生长，并按上述进行补充。如前所述，通过慢病毒转染进行突变人中的异位表达。所有细胞均在°的加湿培养箱中培养，支原体感染检测呈阴性。所有细胞系均于年月使用细胞系统进行验证，并在密歇根州立大学密歇根州东兰辛的研 究技术支持设施进行 疫组化根据标准方案，在带电载玻 片上制备四微米厚的福尔马林固定石蜡包埋 美国在线电子邮件列表 组织切片。在自动染色机上在下进行表位修复分钟。抗体，目录号，克隆以的比例在室温下添加分钟，并使用检测试剂盒目录号检测抗体。载玻片用苏木精复染色。抗体克隆是一种抗人的鼠单克隆抗体，针对人源重组产生，靶向位于蛋白质末端区域的表位。对于抗体优化

个外显子。种显性黑斑息肉综合征参考文献。的特点是胃肠道中出现错构瘤性息肉皮肤粘膜色素沉着以及患癌症的风险增加。作为肿瘤抑制基因发挥作用，并与几种不同类型的散发性癌症相关。在肺癌中，是肺腺癌中第三常见的突变。与突变相比，两种等位基因在 的肺腺癌中均呈体细胞失活 并且在突变中更为常见– 。与突变类似，突变与吸烟史相关。功能丧失突变作为人类突变的预后或预测标记物的作用目前尚不清楚。这一观察结果的一个潜在原因是在散发性癌症中观察到广泛的基因组改变，这使得开发一种能够检测所电信电子邮件列表有这些改变的单一测定方法成为一项挑战。散发性癌症中的几种体细胞突变已被鉴定，包括插入缺失包括大的基因内缺失无义移码错义和剪接位点改变，以及更罕见的启动子高甲基化。此外，的纯合缺失在非小细胞肺癌中经常有报道。 由于与非肿瘤细胞的混合 通过临床样本的测序检测 基因组丢失具有挑战性。然而，中的大多数 美国在线电子邮件列表 基因组改变会导致蛋白质被截短因此失去活性或蛋白质缺失。因此，检测是一种潜在可靠简单且经济高效的方法，可通过查询的表达状态来评估丢失。我们报告了用于检测表达的测定的优化和验证，该测定可应用于临床肿瘤标本。我们使用该测定来确定突变中丢失的频

标准 在激活的酶活性使用法呢基转移酶抑制剂来削弱与细胞膜的联系在细胞膜上介导其作用，或合成通过抑制损害依赖基因功能的靶标来实现致命性。最近，在临床前模型和临床试验中都对介导信号传导的直接下游效应器的抑制作用进行了评估，无论是单独使用还是与化疗联合使用。在一项随机期临床试验中，先前接受过治疗的患者与单独使用多西紫杉醇治疗的患者相比，使用抑制剂联合多西紫杉醇治 疗的突变患者在无进展生存期肿瘤反应和患者报告的结 果方面具有临床意义的改善。目前，该组合正在期临床试验中与单用多西紫杉醇进行比较标识符：。另一种抑制剂曲美替尼也在既往通讯邮件列表治疗过的晚期突变患者中与多西他赛进行了比较。在这项研究中，曲美替尼和多西他赛都有相似的缓解率和无进展生存期。单药曲美替尼或司美替尼多西他赛组合的临床疗效仅在突变患者的亚组中观察到，这表明突变肺癌之间可能存在异质性。与突变共存的基因突变，尤其是肿瘤抑制因子的失活，可能有 助于肿瘤的侵袭性和治疗反应 在基因工程小鼠模型中 与中的癌症相比，肿瘤抑制肝激酶−−同时 美国在线电子邮件列表 失活会导致更具侵袭性的表型，并导致更多的肿瘤转移。与临床发现一致，司美替尼多西他赛组合在肺癌中比单独使用多西他赛更有效。然而，在−−中，司美替尼多西他赛的效果明显较差。总的来说，这些发现强调了状态作为突变生物学异质性的相关标志物。也称为丝氨

特征以及临床结果相关联。结果：通过，的突变中表达缺失吸烟者为，从不吸烟者为，。缺失与特定的突变无关，但在具有颠换突变的肿瘤中更为常见。并发缺失的突变患者在诊断时的转移部位数量较多中位数，，胸外转移发生率较高，并且更容易发生脑转移与，。失的突变患者。结论：是评估临床样本中缺失的可靠且有效的检测方法。根据临床前模型，缺失在吸烟者中更为常见，并且与突变患者中更具 侵袭性的临床表型相 临床癌症研究 翻译相关 性是非小细胞肺癌中最常见的突变癌基因。突变具有异质性，在吸烟者和从不吸烟者中均检测到，并且缺失在大约的这些肿瘤中同时发生。缺失的突变的存在会导致临床前小鼠模型的结果更差，并预测对司美替尼和多西紫杉醇有线电视和付费电视服务电子邮件列表产生耐药性。通过多种基因组机制失活，限制了使用常规临床标本对其进行有效评估的能力。在当前的研究中，我们使用已知的细胞系和肿瘤优化了测定基因组失活。该测定可用于评估突变患者肿瘤中缺失的临床 和治疗影响，尤其是那些接受抑制剂治疗的患者。现在 可以进行纳入的前瞻性研究，以评估缺失是 美国在线电子邮件列表 否会对突变患者产生类似的影响。介绍非小细胞肺癌的分类方法正在从单独使用组织学演变为结合基因组学。这一变化是基于定义分子亚型的基因组改变的发现，这些改变可以作为治疗目标。接受靶向治疗的已确定驱动基因组改变的肺癌患者比未接受靶向治疗的患者存活时间更长。突变是最常见的致癌驱动突变，在西方人群中的吸烟者和的从不吸烟者中检测到患有肺腺癌。相比之下，对于患

本期特稿中重点介绍，第页。势的基因组改变被广泛认为对于恶性转化至关重要，但过去十年的发现表明，逃避免疫破坏也可能对肿瘤发生至关重要。与野生型小鼠相比，缺乏先天性或适应性免疫的特定成分的小鼠更容易患自发性肿瘤和致癌物诱发的肿瘤。同样，免疫抑制的患者比免疫功能正常的个体更容易发生病毒诱导的肿瘤和非病原体相关的肿瘤。尽管这些观察结果支持免疫机制可能抑制肿瘤发展的观点，但肿瘤的形成意味着成功逃脱免疫控制。为了产生有效的抗肿瘤免疫反应，同时保持自身耐受性，通过刺激和抑制信号 的组合严格调节宿主反应 淋巴细胞可以识别来自 表面分子中存在的所有细胞区室的抗原，因此这些抗肿瘤效应细胞一直是癌症免疫治疗的主要焦点人类肿瘤生物学年月日的免疫组织化学电视和广播电子邮件列表缺失是突变型肺腺癌中更具侵袭性生物学的生物标志物安东尼奥卡莱斯莱内特肖尔斯科特罗迪格阿什利佩尔顿贾森霍尼克莫希特布塔尼克里斯汀莱登苏珊娜达尔伯格杰弗里奥 克斯纳德大卫杰克曼帕西詹内十字标记：检查更新作者 和文章信息临床癌症研究：–。文章历史分 美国在线电子邮件列表 屏视图图标意见打开在另一个窗口中分享图标分享工具图标工具搜索网站文章版本图标版本抽象的目的：缺失在肺癌中很常见，但尚无有效评估存在与否的方法。我们验证了缺失的检测，并确定了缺失对突变非小细胞肺癌的影响。实验设计：我们使用一组已知突变的肺癌细胞系和肿瘤包括名患有肺腺癌的黑斑息肉综合征患者优化并验证了克隆的测定。我们使用回顾性分析了名突变患者包括名吸

安卡特阿比盖尔阿尔塔贝夫杰里米柴查卡米拉克里斯滕森奥利弗米克斯安德鲁切尔尼亚克艾伦博尚特雷弗皮尤马修威尔克森彼得费奇莫希特布塔尼雅各布赖贝尔玛格丽特苏切雷特拉维斯科霍恩帕西詹妮马修梅尔森尼尔海耶斯杰弗里夏皮罗岛村武莱内特肖尔斯科特罗迪格戈登弗里曼彼得哈默曼格伦德拉诺夫黄国健十字标记：检查更新作者和文章信息癌症发现–。文章历史相关内容已发表评论：癌基因和 细胞的动态相互作用在肿瘤微环境中诱导相关文章已 发表：本期分屏视图图标意见打开在另一个窗口中分享图标分享工具图标工具搜索网站文章版本图标版本抽象的程序性死亡阻断疗法在肺癌治疗中的成功表明，免疫逃逸机制有助于肺癌的发病机制。我们确定了受体通路激活与免疫批发电子邮件列表抑制特征之间的相关性，免疫抑制特征表现为抗原和多种促肿瘤炎症细胞因子的上调。我们在驱动的肺癌小鼠模型中观察到减少和细胞耗竭标志物增加。抗体阻断通过增强效应细胞功能并降低促肿瘤细胞因 子的水平，改善了患有驱动的腺癌的小鼠的存活率 突变在支气管上皮细胞中的表 美国在线电子邮件列表 达诱导和在具有激活的非小细胞肺癌细胞系中，抑制剂降低了的表达。这些数据表明，致癌信号传导重塑了肿瘤微环境，从而触发免疫逃逸，并在机制上将治疗反应与抑制联系起来。意义：我们发现，本地驱动的肺肿瘤通过激活通路抑制细胞功能并增加促炎细胞因子的水平，从而抑制抗肿瘤免疫。这些发现表明通过非细胞自主机制发挥癌基因的作用，并提出了其他癌基因可能驱动免疫逃逸的可能性。癌

达水平，并且进一步在突达。野生型癌症，表明基因可能通过其表达产物与的相互作用而致癌。为了鉴定基因，我们首先鉴定了所谓的“”基因，即中表达水平较高的基因种癌症类型的野生型癌症与正常组织中的癌症相比倍数变化>，<种癌症类型由鉴定基因，我们首先鉴定了突变癌症中表达水平高于正常组 织的基因倍数变化 我们将这些位点称为“”基因 然后鉴定基因表达水平较高野生型癌症与正常组织中的差保险电子邮件列表异倍数变化>，<我们将这些基因座称为“”基因，显然包括基因。基因是通过从基因列表中减去基因而获得的补充表。种不同癌症类型中超过四分之一的癌症类型共有个基因补充表。它们编码多种蛋白质补充图，尽管其中超过编码核酸结合蛋白转录因子和信号分子或细胞粘附分子。使用的网络分析表明抑制和。此外，我们的结果表明还 可能抑制其他基因，并且突变可能导致它们在许多不同癌症类 型中表达升高。突变率与临床表型的相关性我们比 美国在线电子邮件列表 较了种癌症类型中不同临床表型的癌症患者的突变率，包括性别种族肿瘤分期原发肿瘤淋巴结和转移的大小或直接范围：和补充表。我们选择这些临床表型和癌症类型是因为数据集中对这种癌症类型有相对完整的记录。在中，男性受试者的突变率低于女性受试者未经调整的值，优势比，而在中，男性受试者的突变率高于女

排除在分析之外。基因是和基因集的交集补充表。个基因是种不同癌症类型中四分之一以上所共有的补充表。通路分析显示这些基因产物大多参与细胞周期信号通路癌症和错配修复的途径以及许多不同癌症类型特有的途径，例如小细胞肺癌前列腺癌膀胱癌神经胶质 瘤胰腺癌黑色素瘤和慢性粒细胞白血病<补充表。在个基因 中，有个编码蛋白激酶：和。除了之前确定的八个激酶编码基因之外，基因人寿保险电子邮件列表还包括另外三个激酶基因：和，这些基因与的相互作用已被记录。在这个激酶基因中，在种不同的癌症类型中遵循表达模式：和图。编码丝氨酸苏氨酸激酶，该激酶参与中心体复制和有丝分裂检查点反应的调节，并在纺锤体破坏过程中的稳定和激活中发挥作用图。我们的结果表明可能反过来通过负反馈环抑制，因为突变似乎导致表达升高。图：在九种癌症类型中， 基因表达水平模式：突变癌症>野生型癌症>正常对照。 突变癌症：野生型癌症−<值≤值≤–。与正常 美国在线电子邮件列表 组织相比，突变癌症中表达更高的基因我们还鉴定了与正常组织相比在突变的癌症中表达更高的基因，但是与正常组织相比在野生型癌症中表达并不更高的基因。我们将这些基因座称为“”基因。我们对这些基因感兴趣，因为基因表达升高的机制可能与突变特别相关。为了

药物化，因此靶向的可药物化伴侣可能是治疗突变癌症的一种有前景的方法。使用软件对和这个激酶编码基因组成的基因组进行网络分析表明，直接与所有这些基因相互作用，确认这些已识别基因与的相关性图。事实上，之前的研究表明所有八个激酶编码基因都与相互作用–。更高表达水平图：与野生型癌症相比，突变癌症中的基因表达水平较高。灰色表示某个基因在突变的癌症中表达更高，而白色表示 并非如此。蛋白质图：与野生型癌症相比，在突变癌症中表 达更高的个基因的蛋白质类别。图：调节八个激酶编码基因或与八个激酶编码基因相互作用。实线表示直接交互，虚线表示间接交互从指向的箭头表示导致被激活，这包括任何直接的相互作用，例如结合磷酸化修饰等以“”结尾的箭头从指向表示导致被激活或抑制。使用分类系统，我们将个基因分为医院和医疗保险电子邮件列表八个分子功能类别：结合：催化活性：通道调节活性：酶调节活性核酸结合转录因子活性受体活性结构分子活性和转运蛋白活性。基因产物大部 分参与结合和催化活性>，其余参与核酸结合转录因子受体 结构分子转运蛋白酶调节剂和通道调节剂活 美国在线电子邮件列表 性补充图。使用基因集富集分析软件，我们确定了条与这个基因组显着相关的典型途径，如补充表所示<。补充表显示这些基因产物显着参与相关途径，例如细胞周期信号传导复制信号传导和信号传导。与野生型癌症相比，在突变癌症中表达更高的基因，并且在野生型癌症中表达也高于正常对照在突变的癌症中比在野生型癌症中

组织相比，通常受其抑制的基因在突变癌症中的表达就会升高。我们通过比较具有非沉默功能显着突变的癌症与的基因表达水平，确定了可能被抑制的基因数据集中的野生型癌症。与野生型癌症相比，在突变癌症中高表达的基因在种癌症类型中得到鉴定四种癌症类型由于突变样本数量较少而被排除在分析之外，并列在补充表中倍数变化>，错误发现率<。我们将这些基因座称为“”基因。在至少种不同的 癌症类型中发现了个基因补充表。其中两个基因和在种不同的 癌症类型中被鉴定，而个基因和在种不同的癌症类型中被鉴定。突变癌症中细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的表达水平高于种不同癌症类型中的野生型癌症：和。基本地营销电子邮件列表因编码两种蛋白质：和，它们都通过调节细胞周期充当肿瘤抑制因子。据报道，通过促进原癌基因产物的降解来激活，该基因以为目标。我们的结果表明可能反过来抑制，使得功能的丧失导致的上调。另一个基因驱动蛋白家族成员的表达水平在突变的癌症中也高于在种不同癌症类型中的野生型癌症：和。该基因编码 一种类似驱动蛋白的蛋白，可以通过依赖性途径调节人类原代细胞的细胞衰老。先前的一项 研究表明，乳腺癌细胞中的表达被显着抑制 美国在线电子邮件列表 ，这一发现与我们从数据集例如中获得的结果一致。总共个基因是种不同癌症类型中四分之一以上所共有的图和补充表。这个基因编码种不同类别的蛋白质图。其中，编码核酸结合蛋白，其余编码各种细胞骨架蛋白水解酶转移酶受体转录因子信号分子以及酶调节剂和激酶，表明转录抑制编码许多不同类别蛋白质的基因。此类个基因中的个成员编码蛋白激酶：和。这八个基因的产物作为小分子激

间的相互作用。在黑色素瘤队列中，和的改善，尽管未达到显着的值补充图。图图队列中亚组分析显示的换向状态与临床预后之间的关联。，的生存曲线，比较按肿瘤突变负荷低和高分层的和−组。，按肿瘤突变负荷低或高分层的和−组之间客观缓解率的比较。，的生存曲线，比较按表达分层的和−组<或≥。，按表达分层的和−组之间的客观缓解率比较<或≥查看大图下载幻灯片队列亚组分析显示换质状态与临床预后 之间的关联。，的生存曲线，比较按肿瘤突变负荷低和高分层 的和组。，按肿瘤突变负荷低或高分层的和组之间客观缓解率的比较。，的生存曲线，比较按表达分层的和组<或≥。之间的客观反应率比较和按表达分层的组<铁路运输电子邮件列表或≥在<的患者中，患者的显着延长中位为个月与个月，，–图，与没有的患者相比，更高，图，左。在≥的患者中，状态还预测了更长的趋势中位，，图，右和更高的图，右比。未观察到换相状态与表达之间存在显着交互作用。讨论在这项研究中，我们证明了和通路中突变的存在与较高的和免疫调节基因表达相关，并且是的潜在预测生物标志物。状态识别出可能受益于的患者群体，无论表达和状态如何。 系统需要保持基因组完整性，并与先天免疫信号具有多 种功能联系，以抵御受损等病原体。系统中 美国在线电子邮件列表 的功能突变会降低基因组稳定性，但目前尚不清楚哪种途径对基因组稳定性贡献更大以及它们的相互作用如何影响临床结果。我们发现涉及和两条途径的交换是和升高的关键原因。这些突变与和增加之间的关联与之前基于数据的报告一致，这些数据涉及与反应相关的基因组和转录组特征。和途径分别监测和修复双链断裂和单链断裂，而途径负责插入删除校正。我们推测高和是突变积累增加的结果。

良好的临床获益。，的生存曲线。，队列中组和−组之间客观缓解率的比较。，和队列中接受抗治疗的黑色素瘤患者中与组比较的生存曲线。队列中组和−组之间客观缓解率的比较。，队列中接受抗治疗的黑色素瘤患者中与组比较的生存曲线。，队列中和−组之间的客观反应率比较。我们对两个转移性黑色素瘤队列队列和队列使用抗体治疗，进行了汇总分析。共有名患者被分类为，他们的总生存期显着延长中位生存期为个月与个月针对队列调整的，，–图。然而，肿瘤反应率没有观察到差异，，图。队列招募了名接受抗治 疗的晚期黑色素瘤患者 共同患者表现出较高的中位 与个月，，–图和与，，图。与−患者相比。此外，在这四个公共队列中，单个通路突变体和野生型组之间的生存结果没有发现显着差异补充图，进一步支持了以下假设：单个突变的通路不具有显着性差异。足以预测带来的更大收益。为了验证是否是预测或预后因素，我们使用倾向评航空运输电子邮件列表分匹配根据中的状态进行生存分析。结果，在或黑色素瘤患者中，和亚组之间的没有显着差异图和，这表明是临床症状的预测因子。代替预后标志物的益处。图图的换向状态与临床预后之间的关联。，比较患者和−组的总体生存的生存曲线。，比较皮肤黑色素瘤患者和−组的总生存曲线。 查看大图下载幻灯片的换向状态与临床预后之间的关联。，比较患者和 组的总体生存的生存曲线。， 美国在线电子邮件列表 肤黑色素瘤患者的总生存期的生存曲线，比较和组。换相状态与表达和作为预测生物标志物的相关性在临床队列中，进一步将突变状态的预测能力与表达或进行比较。由计算的以上四分位数或中位数作为截止值未能一致地预测的生存改善，因此明显不如作为预测标记的换相状态补充表。此外，在队列的低定义为低于前四分位数的患者中，患者的中位和均显着优于患者中位与个月，，图左：，图左。之间没有区

型，只有在非洲裔美国人中显示出显着高于美国白人受试者的突变率未调整的值，比值比。我们没有发现肿瘤不同分期或状态之间突变率存在显着差异，只是在大尺寸癌症中显示突变率显着高于小尺寸癌症未调整值，优势比。由于表型肿瘤分期和反映了肿瘤的发展或进展状态，因此我们的结果表明突变可能是肿瘤 发生的早期事件并驱动其进展 这一结论与之前的研究 致。突变与了种癌症类型中突变型癌症和野生型癌症之间的总生存时间由于同时具有突变和生存数据的样本很少，因此从分析中排除了种癌症类型。生存曲线图汽车货运电子邮件列表显示，在和七种癌症类型中，与没有突变的患者相比，有突变的患者的预后明显较差然而，他们在中具有更好的预后对数秩检验，未调整的值<。我们还比较了突变和突变之间的无病生存时间。种癌症类型中的野生型癌症由于极少数样本同时具有突变 和复发数据，因此排除了种癌症类型。生存曲线图显示，在 和三种癌症类型中，与没有突变的患者相比 美国在线电子邮件列表 ，具有突变的患者的预后显着较差对数秩检验，未调整的值<。这些结果证实，突变会导致多种癌症的临床结果不佳。卡普兰·迈尔图：生存曲线显示突变型和野生型癌症患者之间显着的总生存或无病生存时间差异对数秩检验，未调整的值<。基因在癌症中的表达鉴定与癌症

腺癌胆汁胆管癌淋巴肿瘤弥漫性大细胞淋巴瘤左心髓白血病急性粒细胞白血病中华电子学会宫颈鳞状细胞癌和宫颈内膜腺癌第章胸腺瘤基尔普肾肾乳头状细胞癌基尔克研究中心肾透明细胞癌睾丸生殖细胞肿瘤四氢大麻酚甲状腺癌前列腺素嗜铬细胞瘤和副神经节瘤葡萄膜黑色素瘤不 适用突变率按降序排列 突变率在相应癌症类型中的排名。在 某些癌症类型中的突变率相对较低，例如胸腺瘤肾肾乳头状细胞癌肾透明细胞癌睾丸生殖细胞肿瘤甲状腺癌嗜铬细胞瘤和副神经节瘤和葡萄膜黑色素瘤。然而，大多数这些癌症都相对罕见。令人惊讶的是，来自同一器官但不同细胞类型的癌症中突变率存在显着差异，例如和肾邮政编码电子邮件列表嫌色细胞，分别为和。突变由八类组成：错义无义移码删除移码插入框内删除框内插入沉默和剪接位点。图总结了所有种癌症类型中各类突变的比例。最常见的突变类型是 错义无义和移码缺失。每种癌症类型的所有突变中每一类突 变的比例列于补充表中。一般来说，无义突 美国在线电子邮件列表 变移码缺失移码插入和剪接位点突变都是高度有害的，占所有的突变属于这些类别之一。相比之下，框内删除框内插入和沉默突变的有害影响相对较小，但所有突变中只有属于这些突变类别之一。由于大多数错义突变是有害的，我们可以得出结论，在癌症中发现的突变中，有害或功能改变突变占主导地位。图：变体分类。突变癌症中表达水平升高的基因与野生型癌症相比，在突变癌症中表达更高的基因最重要的功能是充

正常细胞。症基因组数据。现在使我们能够识别的潜在基因。在这项研究中，我们通过分析种人类癌症类型的数据，探索了的基因组改变及其相互作用网络。我们分析了突变和基因表达数据，以确定相互作用网络中的潜在节点，并分别根据种癌症类型的突变和表达谱进行生存分析。我们还鉴定了的潜在基因，以寻找突变癌症患者个体化治疗的分子靶点。结果癌症中的突变我们计算了种癌症类型的突变率表。 几乎三分之一的癌症类型的突变率大于，超过一半的癌 症类型的突变率大于。突变率最高的两种癌症类型影响女性：子宫癌肉瘤和卵巢浆液性囊腺癌。其他八种具有的癌症类型突变率超过的包括四种胃肠癌：食管癌直肠腺新业务线索电子邮件列表癌胰腺腺癌和结肠腺癌两种肺癌：肺鳞状细胞癌和肺腺癌头颈鳞状细胞癌和脑低级别胶质瘤。对于每种癌症类型，我们按照突变率降序排列受影响的基因补充表。我们发现在六种癌症类型中突变率最高：和肉瘤，在其他七种癌症类型中突变率第二高：膀胱尿路上皮癌胃腺癌肝癌 和乳腺浸润性癌。如果排除在种癌症中突变率最高的极长 基因，我们发现在种癌症中突变率最高，并 美国在线电子邮件列表 且是种癌症中突变率最高的前三个基因之一类型。这些数据证实在多种癌症类型中经常发生突变。表：种癌症类型中的突变率癌症类型全名突变率排名统一计算系统子宫癌肉瘤卵巢浆液性囊腺癌食管癌肺鳞状细胞癌读直肠腺癌颈椎间盘突出症头颈鳞状细胞癌胰腺腺癌结肠腺癌卢阿德肺腺癌脑低级别胶质瘤膀胱尿路上皮癌斯塔德胃腺癌沙特研究中心肉瘤基奇肾嫌色细胞肝癌乳腺癌乳腺浸润性癌子宫

达增加。多种癌症的生存分析表明，具有突变的患者比野生型患者的预后更可能更差，并且表达升高常常导致不良的临床结果。我们确定了的一组候选合成致死基因，并使用癌症细胞系项目的数据验证了其中一些相互作用。这些预测的基因是用于实验验证和开发针对突变癌症患者的个性化治疗的有希望的候选基因。介绍突变和功能障碍发生在一半以上的人类癌症病例中，并且是某些癌症预后不良的独立标志物。 除了本身的突变之外，通路基因的突变在癌症中也显着丰 富。因此，通路及其相互作用网络的研究是发现突变癌症治疗靶点的有希望的洞察来源。尽管功能障碍相互作用网络和肿瘤发生之间的关联已被广泛探索，但对小型企业电子邮件列表的系统分析各种人类癌症中缺乏突变和相关的相互作用网络。癌症基因组图谱数据集涵盖种不同的癌症类型，总共超过个癌症病例。每种癌症类型都包含不同类型的“组学”数据，包括：全外显子组基因组测序基因组拷贝数阵列甲基化表达阵列和数据微小测序反相蛋白质阵列和临床元数据。 基于数据，已经有许多关于跨癌症类型的基因组改变的研 究。然而，很少有人专注于系统地探索的基 美国在线电子邮件列表 因组改变。及其跨多种不同癌症类型的相关相互作用网络。已经提出了一些治疗策略来治疗突变的癌症，例如恢复野生型活性促进降解或由突变体调节的靶向途径。我们提出了一种识别涉及的合成致死基因对的策略，用于开发突变癌症的治疗方法。如果两个基因单独的功能障碍不会导致细胞死亡，但两者的功能障碍都会导致细胞死亡，则两个基因是合成致死。因此，对的基因进行靶向破坏应该能

的预测截止值有很大差异。。单个突变的通路可以更好地预测功效。这项研究首先受到分析的回顾性分析的限制。然而，是最可靠的公共数据集，使用数据库进行的验证支持了我们结果的可靠性。此外，我们在这里没有区分基因突变是否具有功能。我们试图将功能性突变招募到模式中，但由于有关不同突变功能的可用信息有限以及基因突变热点的缺乏，阻碍了我们的尝试。此外，一些良性突变也可能影响蛋白质功能。因此，很难清楚地区分功能性突变，因此本研究中使用了错义突变。最后，我们不能完全排除其他路径中的换向功能 而，至少条途径和模式的必要性为递送的估计和功效 预测提供了最佳准确性。总之，通路中的突变与和免疫反应相关表达增加的免疫表型特征相关。来自四个临床队列的初步数据强烈表明在患者中具有更好的治电子邮箱列表疗效果。或的突变是治疗的潜在预测生物标志物，值得未来的前瞻性研究。潜在利益冲突的披露。莫泽克报告获得阿斯利康勃林格殷格翰百时美施贵宝克洛维斯肿瘤学默沙东诺华辉瑞和的商业研究资助拥有和和黄的所有权权益包括股票和专利是阿斯利康勃林格殷格翰罗氏基因泰克辉瑞礼来默克雪兰诺&诺华的顾问顾问委员会成员杨森武田和记黄埔医药至本医疗恒瑞医药赛诺菲安万特钰瀚公司和淘大诊断。其他作 者没有披露任何潜在的利益冲突。作者的贡献尽管功能障碍 相互作用网络和肿瘤发生之间的关联已被广 美国在线电子邮件列表 泛探索，但缺乏对各种类型人类癌症中突变及其相关相互作用网络的系统分析。我们的研究利用癌症基因组图谱的数据探索了种癌症类型中突变基因表达临床结果和相互作用网络之间的关联。我们发现是多种癌症中最常见的突变基因，其突变似乎是癌症发生的早期事件。我们鉴定了可能被抑制的基因，以及其表达与显着相关的基因表达。这些基因产物可能是人类癌症相互作用网络中特别重要的节点。

的基本机制。换向是晚期患者使用阻断剂的潜在预测生物标志物。亚组的肿瘤缓解率和中位均有所改善。在黑色素瘤中，亚组的中位较长，而差异并不显着。队列中大约的患者接受过抑制剂，这可能介导对的交叉耐药性。通过比较临床和黑色素瘤队列中的与表达和，我们发现可能是临床上可行的预测反应和生存的生物标志物。目前，表达是一线派姆单抗的标准预测生物标志物。迄今为止，表达<患者的治疗 方法是铂类化疗，单独使用或与派姆单抗联合使用。在 人群中使用的生物标志物选择仍然存在争议。我们已经证明了即使表达低于，患者也可能受益于抗治疗。同样，在子集中，换向状态可能会丰富对具有更高反应率的患者群体。换算是一种定性生物标志物，不需要截止值。标准的下一代测序也许能够准确地确定换向状态。与的测量相比交通邮件列表，该方法相对简单且具有成本效益。最常见癌症类型中状态的患病率估计为至，高于的患病率。此外，用于确定换相状态的基因组可在血浆游离中检测到。 这些特征可能使通路中的换向成为有吸引力的生物标 志物。未来的前瞻性研究是有必要的。最近 美国在线电子邮件列表 的一项研究表明，基因组中设计的个基因的有害突变与尿路上皮癌更好的临床结果相关。然而，我们提取了基因组中包含的个基因，但未能获得这些有害基因在预测接受抗治疗的或黑色素瘤的临床获益方面的阳性结果补充图和。一个重要的潜在原因是单个突变引起的和相应的不够高，不足以导致免疫原性显着提高。根据我们的结果，与野生型患者相比，单一通路突变的患者对的反应并未表现出更

表达水平的差异。红色表示组中基因的平均表达水平高于−组。绿色表示组中基因的平均表达水平低于−组。，在泛癌分析中比较和−组与免疫检查点肿瘤微环境γ通路和效应子以及细胞受体特征相关的基因表达。，<。，或的交换，肿瘤微环境，细胞受体。查看大图下载幻灯片或的换算与免疫反应相关基因表达之间的相关性。，换向状态对免疫反应相关途径的影响。，热图描绘了不同肿瘤类型中和之间免疫 反应相关基因表达的平均差异。轴表示不同的癌症类型， 轴表示基因名称。每个方块代表每种癌症类型中水运邮件列表和之间每个指定免疫相关基因的平均表达水平的差异。红色表示该基因的平均表达水平在中较高组比组中的情况要多。绿色表示组中基因的平均表达水平低于组。，泛癌分析中和组之间免疫检查点肿瘤微环境γ通路和效应子以及细胞受体特征相关基因表达的比较。，<。，或的交换，肿瘤微环境，细胞受体。状态预测递送的良好临床结果我们进一步研究了状态与临床结果之间的关系。该分析使用了四个公开可用的数据集，包括一个非小细胞肺癌队列和三个黑色素瘤队列。与上述泛癌分析一样，在这四个队列中，状态 与和显着正相关补充图。队列包括名接受治疗的患者，其 中名患者被分类为他们的无进展生存期优 美国在线电子邮件列表 于那些没有中位数，未达到与个月心率，，–，图。和−的客观缓解率分别为和，图。图图患者从免疫检查点阻断中表现出良好的临床获益。，比较队列中接受抗治疗的患者的和−组的的生存曲线。，队列中和−组之间客观缓解率的比较。，和队列中接受抗治疗的黑色素瘤患者中与−组比较的生存曲线。，队列中和−组之间客观缓解率的比较。，队列中接受抗治疗的黑色素瘤患者中与−组比较的生存曲线。

了研究亚组与免疫调节基因表达特征之间的相关性，我们使用和数据分析了的个样本。显示，在泛癌分析中，亚组中涉及γ通路炎症反应和同种异体移植排斥的特征显着富集图。在所有癌症类型中，在选定的个免疫相关基因中，有个基因的表达在亚组中显着高于亚组<。 这个基因在和之间的平均差异子组显示在热图中图。具体 而言，在以下基因簇中，亚组表现出比亚组更高水平本地和郊区客运电子邮件列表的表达：免疫检查点和图肿瘤免疫微环境和图效应子和γ相关特征和图和细胞受体相关基因和图。此外，在种癌症类型中，至少一种免疫调节基因在预测图。在频率较高的肿瘤中，如结直肠腺癌胃腺癌子宫体子宫内膜癌，大多数样本为，重要的是，比覆盖了更多的癌症类型补充图。稳定性和之间未观察到存在显着差异组图。这些发现表明，是估计的有利替代指标， 覆盖的患者比例高于与免疫调节基因表达特 中的表达水平显着升高。子群比−子群补充 美国在线电子邮件列表 图。图图或的换算与免疫反应相关基因表达之间的相关性。，换向状态对免疫反应相关途径的影响。，热图描绘了不同肿瘤类型中和之间免疫反应相关基因表达的平均差异。轴表示不同的癌症类型，

路径分析。超过的样本中表达等于的基因被排除在之外。归一化富析，并用对数似然比统计来评估相互作用。使用精确检验或χ检验来确定换向状态与客观缓解核苷酸切除修复，非同源末端连接，跨损伤合成，膀胱 路上皮癌，头颈鳞状细胞癌，肾透明 细胞癌，肾肾乳头状细胞癌，肝癌，非小细胞肺癌，皮肤黑色素瘤，胃腺癌。考虑到不同途径之间的潜在相互作用，为了确定最有效的途径组合模式，我们研究了八种途货运代理经纪人电子邮件列表径与或的关联，以选择对或贡献更大的途径，通过多元线性回归分析估计通路突变的患者仅限名。结合和据之间的一致性，选择了具有令人满意的标准化β系数的三个途径：和图。尽管我们不能完全排除其他变相组合的功能，但更具体地说  具有或变相的患者比具有和其他变相的患者显示出显着或 临界较高的和图。因此，我们将和路径中 美国在线电子邮件列表 的交换定义为“”子组。在数据集中，例病例中共有例被归类为。的发生率在不同癌症类型中有所不同，从嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的到膀胱尿路上皮癌的图。每种癌症类型中，和通路中总体相关基因突变的频率相似补充图。然后我们评估了状态是否与较高水平的或相关。结果显示，亚组中的图和图水平显着高于−根据的规定，具有递送适应症的癌症类型亚组。在其他癌症类型中也获得了类似的结

患者。研究结果还表明，诱导肿瘤细胞产生更多向免疫系统呈递蛋白质片段的机制可以提高它们对免疫治疗的反应性。未来，通过纳入额外的变量，预测患者对免疫疗法的反应可能会变得更加准确。介绍以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，包括抗抗体抗抗体抗抗体或其组合，正在改变癌症的治疗方法。与传统疗法相比，可以显着改善各种类型晚期转移性癌症患者的临床反应。然而，大多数未经选择的患者不会对产生反应。大多数肿瘤类型对抑制的反应率低于，并且据报道，每种肿瘤类型的反应率与该肿瘤类型的肿瘤突变负荷相关。 据报道，多种因素会影响的有效性，包括：表达等，错配 修复缺陷细胞毒性细胞浸润程度突变特征等，等，抗原呈递缺陷等，等，干扰素信号传导等，肿瘤非整倍性和细胞特征。这些生物标志物具有不同的准确度和实用性，并且鉴定稳健的反应生物标志物仍然是该领域的一个关键挑战。帮助患者的免疫系统识别和攻击癌细胞。癌细胞的免疫原性是反应的基本决定因素。理论上，金属加工制造商电子邮件列表免疫原性极低或无免疫原性的肿瘤不会对增强免疫反应的治疗策略产生反应。因此，只能用于治疗具有足够免疫原性的肿瘤。 此外，增强肿瘤免疫原性有可能将免疫治疗无反应的肿瘤转 变为免疫治疗反应的肿瘤。肿瘤的实际免疫 美国在线电子邮件列表 原性并不容易测量。理论上，肿瘤的免疫原性是由肿瘤细胞本身决定的，同时也受到肿瘤微环境相关因素的影响，例如树突状细胞等专业抗原呈递细胞的功能和，。肿瘤免疫原性的基本决定因素包括肿瘤抗原性以及抗原加工和呈递效率。抗原呈递缺陷已被证明会导致反应失

连接，跨损伤合成，膀胱尿路上皮癌，头颈鳞状细胞癌，肾透明细胞癌，肾肾乳头状细胞癌，肝癌，非小细胞肺癌，皮肤黑色素瘤，胃腺癌。瘤突变负荷的。公积金检查点因素，范可尼贫血，核苷酸切除修复，非同源末端连接，跨损伤合成，膀胱尿路上皮癌，头颈鳞状细胞癌，肾透明细胞癌，肾肾乳头状细胞癌，肝癌，非小细胞肺癌，皮肤黑色素瘤，胃腺癌。不同换算组合和状态组中肿瘤突变负荷的比公积金检查点因素，范 可尼贫血，核苷酸切除修复 非同源末端连接，跨损 伤合颈鳞状细胞癌，肾透明细胞癌，肾肾乳头状细胞癌，肝癌，疗适应症的肿瘤中和组之间的比较。，或患者的比例。，不同换算组合和状态组中肿瘤突变负荷的比较。<<<。公积金检查点因素，电信电子邮件列表范可尼贫血，非小细胞肺癌，皮肤黑色素瘤，胃腺癌。跨损伤合癌，肾透明细胞癌，肾肾乳头状细胞癌，肝癌，非小细胞肺癌，皮肤黑色素瘤，胃腺癌。查看大图下载幻灯片或的突变与肿瘤突 变负荷新抗原负载和之间的相关性 ，突变型和野生型 之间的或比较。–，从和数据库预测更高 美国在线电子邮件列表 的换算路径数量以及更高的曲线。，通过多元线性回归得出的八个通路与或之间的标准β系数。，突变突变突变和其他突变患者之间的比较。的频率或的计算在不同的肿瘤类型中。，具有批准的免疫治疗指征的肿瘤中和组之间的比较。，具有批准的免疫治

是双尾的，除非另有说明，<被认为是显着的。在泛癌分析和中，错误发现率<被认为具有显着性。结果通路中的基因突变是估计的有利替代物通过分析的测序数据并验证的结果，我们发现在一种或多种通路突变的患者中，和均显着高于野生型状态的患者图。和随着突变途径的数量显着增加补充图，相关系数为对于中的对于中的和对于中的。顶部四分位数的水平通常被认为是高参考文献，和数据库中的计数分别为和，无论癌症类型如何。然而，和数据库中单个通路突变患者的中位突变计数分别为和补充图和，表明单个通路的突变可能不能解释。曲线显示，与估计中的其他数量 的通路组合相比，覆盖≥个通路的突变表现出最佳的指数， 具有％的敏感性和％的特异性图。此外，在数据中也验证了类似的结果，敏感性为％通讯邮件列表，特异性为％图，数据中也验证了类似的结果，敏感性为％，特异性为％图。这些结果证实了我们的假设，即通路中的换向可以预测更高的和。图。图或的突变与肿瘤突变负荷新抗原负荷和之间的相关性。，突变型和野生型之间的或比较。–，从和数据库预测较高的换算通路数量以及较高的曲线。，通过多元线性回归得出的八个通路与或之间的标准 β系数 变突变和其他突变患者之间的比较 ，不同肿瘤类型中的频率或的交换。，具有 美国在线电子邮件列表 批准的免疫治疗适应症的肿瘤中和−组之间的比较。我，具有批准的免疫治疗适应症的肿瘤中和−组之间的比较。，或患者的比例。，不同换算组合和状态组中肿瘤突变负荷的比较。，<，，<，，<。公积金检查点因素，范可尼贫血，核苷酸切除修复，非同源末端

集分数是检查基因集富集结果​​的主要统计数据。临床数据分析在四个治疗组中，我们分析了换向状态和表达与患者预后的关系。高组被定义为顶部四分位数，低组被定义为底部三个四分位数。定义为≥肿瘤细胞中的，−定义为<肿瘤细胞中的。我们进一步测试了换相状态与按和分层的生存结果的关联。患者生存和反应的测量基于与上述试验中评估方式一 致的定义 对于队列和队列，反应是根据标准定义 对于 队列，根据，反应或部分反应或稳定的疾病，无反应的肿瘤被定义为表现出疾病进展。对于斯奈德队列，没有可用的反应数据。我们还使用比例的倾向评分匹配，从中分析了和黑色素瘤的换有线电视和付费电视服务电子邮件列表向状态与患者预后之间的关联。倾向评分根据年龄性别肿瘤病理阶段统计分析所有分析均按进行。突变途径的数量与或之间的相关性由等级相关系数确定。使用逐步方法的多元线性回归来检查八个途径与或之间的相关性。 如果或呈正态分布，则使用检验确定两组之间的差异否则， 使用曼惠特尼检验。通过检验和后检验确定三个 美国在线电子邮件列表 或更多组之间的差异。热图用于描述和−之间免疫相关基因的平均差异通过中的包划分子组。基于相关性的组平均层次聚类用于基因聚类，距离用于样本聚类。使用曲线进行生存分析，值通过对数秩检验确定。通过回归确定。在回归之前测试了比例风险假设。为了探讨或对转换状态和预后之间关联的修饰作用，进行了分层分

肿瘤类型的个实体瘤的表达量，从获得了个实体瘤的全基因组测序数据。。有关从肿瘤中提取和文库制备测序质量控制和后续数据处理的实验程序已由发表。通过数据估计的个实体瘤的新抗原可从下载。及其同事利用数据估算了种肿瘤类型的个实体瘤的。为了进一步探讨途径与临床益处之间的关联，我们纳入了来自接受治疗的四个临床队列的基因组和临床数据。第一个队列由名接受抗治疗的非小细胞肺癌患者组 成队列参考文献 第二和第三队列分别由名和名接受抗疗 法治疗的晚期黑色素瘤患者组成分别为队列和队列参考文献。最后一个队列由名接受抗疗法治疗的黑色素瘤患者组成队列参考文献。途径突变八个途径涉及的基因的详细概况列于补充表。由于大多数基因电视和广播电子邮件列表尚未被研究，我们将通路中的突变定义为相应通路中基因编码区的任何非沉默突变，包括错义无义插入缺失和剪接突变。或的交换被定义为“”。和分析被定义为编码区的非沉默体细胞突变总数。为了探究有多少途径突变预测较高的或，根据顶部四分位数将或分为高低，并应用受试者工作特征曲线来确定最高的途径突变计数的截止值。约登指数。表达谱分析据报道，对 的反应与免疫肿瘤微环境有关，包括效应子γ相关基因细胞受 体和免疫因子。在的名患者中分析了通路突变 美国在线电子邮件列表 状态与相关免疫相关基因之间的关联，这些患者的和数据均可用。免疫基因列表主要基于一篇已发表的文章，该文章总结了与活化细胞免疫溶细胞活性和γ释放相关的基因。根据两项相关临床试验添加了其他免疫基因。补充表提供了个免疫基因的列表。来自的表达通过进行定量通过期望最大化参考文献。在分析之前对数据进行转换。基因集富集分析使用桌面应用程序进行基因集富集分析，以确

致和增加，这可以通过微卫星不稳定性高状态来指示，因此，被批准用于实体瘤。然而，不到的实体瘤是，这是临床应用的限制因素。损伤反应系统包含八个途径：错配修复碱基切除修复检查点因素范可尼贫血同源重组修复核苷酸切除修复非同源末端连接和跨损伤合成。系统对于保存基因组完整性至关重要，因此，该系统中的突变可能会诱导超突变表型。先前的研究表明，两条极其保真度的通路和和中的基 因缺陷导致带来持久的临床益处 对有反应的黑色素瘤患 者通常携带突变，是通路中的一个主要基因。另一项研究表明，涉及通路的个基因发生有批发电子邮件列表害改变的患者表现出高水平，并且改善了尿路上皮癌治疗的临床结果。然而，这些研究涉及的基因数量有限，并且大多数其他基因的研究很少。此外，由于不同途径之间的相互作用，应该检查不同途径对的贡献权重，但迄今为止 尚未得到很好的确定。一条通路中的缺陷会导致对其余通路 的更大依赖性，这意味着当不同通路中存在多种缺陷时，基因组不稳定性更高。因此，我们假设多个通路的突变与较高的基因组不稳定性相关。因此，我们预计和会更高。通过分析来自症基因组图谱的全外显子组测序数据并使用国际癌症 美国在线电子邮件列表 基因组联盟数据库验证结果，我们探索了跨不同途径的突变组合的优化模式，用于和估计。我们在此报告了通路中的突变与免疫调节表达特征以及的临床益处之间的关系。材料和方法数据源补充表总结了本

王志杰赵晶王国强张帆张泽民张帆张玉子华东赵晓晨段建春华白田艳华万蕊苗涵曹艳熊雷刘莉王书航蔡尚礼莫世康王杰十字标记：检查更新作者和文章信息癌症研究：–。文章历史分屏视图图标意见打开在另一个窗口中分享图标分享工具图标工具搜索网站文章版本图标版本抽象的程序性死亡受体配体表达肿瘤突变负荷和高微卫星不稳定性等生物标志物可能适用于预测免疫检查点阻断的功效。然而，诸如定义截止值测试平台均匀性和低频等一些挑 战限制了其广泛的临床应用 这里，我们确定了同源重组修 复和错配修复或和碱基切除修复定义为的损伤反应途径中的交换，这些交换与增加和新抗原负载和免疫基因表达特征水平增加。在四个公共临床队列中，与患者相比，患者表现出更高的客观缓解率和更长的餐厅电子邮件列表无进展生存期或总生存期。总体而言，将或中的突变识别为反应的预测因子，为未来的临床实践提供了一种在的便捷方法。意义：识别特定通路中的突变作为响应免疫检查点封锁的优异生存结果的预测因素，为估计肿瘤突变负荷和实施治 疗提供了一种临床上方便的方法 癌症研究绍免 疫检查点阻断，包括针对程序性死亡受体或其配 美国在线电子邮件列表 体和相关蛋白的抗体，现已成为一系列实体瘤的标准疗法。批准。然而，只有一小部分患者从单一疗法中受益。生物标志物，例如表达肿瘤突变负荷参考文献新抗原负荷参考文献肿瘤浸润淋巴细胞参考文献和免疫调节表达特征可能适用于患者的临床选择，但每种特征的效用都有限。定义截止值瘤内异质性分布测试平台均匀性

反应预测性能与以下生物标志物进行了比较：和。分数是使用网站上提供的在线软件计算的。我们按照网站上的说明生成用于分数计算的输入数据，并将结果导出到文件。结果文件中的分数用于预测响应。等人描述了基于基因表达谱的生物标志物即和的分数计算。。使用原始出版物定义的所有成员的平均表达值来量化每个生物标志物。干扰素γ基因表达特征使用基因和。等人先前描述了和评分的计算。。使用基因和。 使用基因。作为阴性对照，我们对个随机选择的基因进行， 所得分数在此命名为“”。这种带有随机基因的重复了次，并使用家庭家具和设备商店电子邮件列表来预测免疫治疗反应。显示了这个的平均。统计分析索取详细协议通过包生存率进行单变量分析。值使用方法进行调整，<被认为有统计学意义。收集癌症类型的风险比及其置信区间，并用于包中随机效应模型的荟萃分析，。接收者操作特征曲线是通过绘制包内或的各种阈值设置下的响应率来生成的等人，。每次分析均报告曲线下面积。根据或的中位数，我们在生存分析中将患者 分为高组和低组。因此，用包中的对数秩检验值绘制了总生存期 的曲线。对于富集分析，我们使用软件包比较了 美国在线电子邮件列表 肿瘤类型中高于中位数的样本与低于中位数的样本等，。值<和<的基因通过从上到下排序，然后输入到包的函数中，并使用从分子特征数据库下载的自定义基因集。等人，萨勃拉曼尼亚等人，。标准化富集评分用于对差异富集基因集进行排序。使用斯皮尔曼方法进行相关

患者的研究。在其余的研究中，最终评估中，仅纳入了针对每种抗疗法的最大已发表研究。最终确定的个别研究总结并呈现在图—源数据。主要实体瘤类型或亚型的信息之前已描述过等人，。大多数肿瘤类型或亚型的均基于数据，但默克尔细胞癌皮肤鳞癌和小细胞肺癌除外，这些肿瘤没有可用的数据。对于这些癌症类型，使用数据集生成。总共有种癌症类型同时具有和值，其中种还具有可用于计算的转录组数据。 因此 计算了这种癌症类型的，这些癌症类型同时具有和信息图 —源数据。构建线性回归模型，将每种癌症类型或亚型的与食品店电子邮件列表和相关联。免疫治疗基因组学数据集的收集和分析索取详细协议为了评估预测临床反应的能力，我们在中搜索了临床研究，其中可获取个别患者的和基因转录组信息。此次搜索后总共确定了三个数据集。范艾伦等人。数据集是从参考补充文件中下载的。该数据集与转移性黑色素瘤中的阻断相关，并使用根据标准评估的对阻断的完全缓解或部分缓解的复合终点或根据标准评估的疾病稳定且 总体生存率大于年，“无临床获益”被定义为根据标准的疾病进展或 总生存期少于年的疾病稳定等，。雨果等人。数 美国在线电子邮件列表 据集是从参考补充文件中下载的。该数据集与转移性黑色素瘤的抗治疗相关：有反应的肿瘤源自对抗治疗有完全或部分反应或疾病稳定的患者无反应肿瘤来自患有进展性疾病的患者。斯奈德等人。数据集从下载。该数据集与尿路上皮癌中的阻断相关：持久临床获益定义为无进展生存期>个月等人，。数据用于计算每位患者

细胞和细胞。疫荧光的体外验证使用模拟混合比例的计算机验证以及等人，和之间的比较Şğ等人，。计时器是另一种可以根据复杂组织的基因表达谱准确解析不同细胞类型的相对分数的方法。为了进一步验证计算出的，我们进行了分析，发现的结果与计算出的高度相关图图补充。计算的分数标准化索取详细协议的原始分数范围为到。为了计算，实施的原始分数根据泛癌分析的最小和最大分数重新调整。公式为 磷正常埃德磷潘能分钟磷潘能最大潘能分钟在哪里磷潘 能分钟是泛癌样本中的最小评分和磷潘能最大是泛癌样本中的最大评分。归一化的分数在到的范围内。如果基因中存在功能丧失突变，则归一化的设置为。用于计算的数据标准化索取详细协议被杂货店电子邮件列表定义为所检查的基因组每兆碱基的非同义改变数量。正如之前报道的那样，我们使用作为外显子组大小的估计值。对于报告全外显子组测序突变数的研究，标准化全外显子组非同义突变。计算索取详细协议我们计算如下：归一化×这里使用自然对数。值得 注意的是，一些肿瘤的水平低于一个突变，因此为了避免量化“肿瘤抗原性”时出现负数，我们在标准化中添加了伪计 数。所以公式为：时间我正常埃德×中号或 美国在线电子邮件列表 者时间我正常埃德×全外显子组突变数免疫治疗临床研究检索策略索取详细协议用于评估癌症免疫治疗评估的数据集搜索策略之前已描述过。我们检索了年月日至年月日以及美国临床肿瘤学会欧洲肿瘤内科学会和美国癌症研究协会的摘要，以确定抗或抗疗法在各种肿瘤类型或亚型中的临床研究。我们使用以下关键词搜索临床试验：和。我们排除了招募少于名受试者的研究仅与其他药物联合研究抗疗

算，每种肿瘤类型的中位是从执行和提供的经过验证的综合基因组分析测定中获得的等人，。种肿瘤类型的信息是基于数据集计算因表达谱的和生物标志物进行比较，该数据集包含个体患者的和转录组数据。总共有两个黑色素瘤数据集等人，年等人，年和一个尿路上皮癌数据集等人，年可用于此分析。为了评估预测临床反应的性能 取详细协议使用包从下载个队列的标准化基因水平数据和 临床信息和，。掉，仅保存“样本类型”为“原发肿瘤”种癌症类型，以供进一步分析。队列的预编译策划体细胞突变版本通过包下载等人，。通过包从数据库下载默克尔细胞癌皮肤鳞状细胞癌汽车经销商和汽油服务电子邮件列表和小细胞肺癌的微阵列基因表达数据集和，。具体来说，等人，等人，等人，等人，等人，被鉴定并下载了。的实施索取详细协议使用包中实施的方法对免疫细胞类型的基因表达状态和浸润水平进行量化ä等人，。或微阵列数 据集作为输入提供，输出是近高斯的小数列表，可用于 可视化或下游统计分析。用于量化免疫细 美国在线电子邮件列表 胞类型的基因列表如前所述Şğ。图源数据和图源数据提供了评分和免疫细胞类型量化的基因列表。免疫浸润评分的计算索取详细协议样本的免疫浸润评分定义为巨噬细胞亚群总浆细胞未成熟活化细胞细胞毒性细胞嗜酸性粒细胞肥大细胞中性粒细胞细胞亚群的标准化值的

来测量不同或值阈值下的免疫治疗的临床反应和泛癌适用性方面优于和其他基于基因表达谱的生物标志物等。讨论免原性是肿瘤细胞的重要固有特征。这一特性是由肿瘤细胞本身决定的，同时也受到肿瘤微环境的影响。肿瘤免疫原性的两个关键决定因素是肿瘤抗原性和呈现这种抗原性的能力。在这里，我们提出了一种测量 肿瘤免疫原性的初步种量化需要考虑几种情况 首先，还应考虑其他因素，包 括肿瘤种系抗原拷贝数变异状态肿瘤纯度和肿瘤内异质性，以便更准确地测量肿瘤细胞的抗原性。其次，对于量化抗原呈递效率，蛋白表达和功能评估将比表达测量更准确。第三，还应考虑影响的造船和造船电子邮件列表其他因素，包括免疫微环境中专业抗原呈递细胞例如树突状细胞的功能。本手稿主要关注由类介导的胞质或内源性新抗原呈递途径。这并不意味着类潜在的新抗原呈递不重要，需要进一步的研究来改进抗原呈递的定量方法在癌症患者中。此外， 最近报道了对肺癌的预测能力存在性别差异等，等  为了探索预测能力的潜在性别差异，我们 美国在线电子邮件列表 物标志物均基于肿瘤免疫微环境。作为肿瘤固有的生物标志物，不仅可以用于预测免疫治疗反应，还可以为操纵肿瘤的免疫原性以及从而控制免疫治疗的反应指明方法。材料和方法泛癌临床基因表达和突变数据索

方法。与相比，各种类型癌症的免疫治疗的相关性持续改善。与和其他基于基因表达谱干扰素伽马特征等的生物标志物相比，在临床反应预测方面的预测准确性和泛癌适用性方面也表现出改进的性能。此外，我们基于肿瘤免疫原性的生物标志物可以指导治疗，将一些无反应性肿瘤转化为反应性肿瘤。刺激通路可以增强肿瘤免疫原性，并可能增强反应 性。我们的研究表明是反应预测的有效生物标志物 捕获了 肿瘤免疫原性抗原呈递和肿瘤抗原性的两个关键方面，这可能是其与已知生物标志物相比在反应预测中性能提高的原因。此外，我们的计算公式可以指出一种通过增强肿瘤免零售电子邮件列表疫原性将一些无反应性肿瘤转化为反应性肿瘤的新方法。一种方法是提高抗原呈递的效率。我们的表明干扰素信号传导是与相关的首要基因特征，并且据报道干扰素信号传导会影响基因表达和，等人，。我们可以通过刺激最初对没有反应的患者的干扰素信号传导来增强抗 原呈递，特别是在较低的癌症类型中，例如前列腺癌和乳腺癌 的研究确定了几种癌症类型，其中抗原呈递状态对反应有重大贡献。乳腺癌和前列腺癌具有常见的，但反应率相当低，可能是因为较低肾透明细胞癌具有良好的反应率，可能是由于高。此外，我们的线性相关公式—×–该公式基 美国在线电子邮件列表 于图中的数据—可用于对抗治疗有效的肿瘤类型的做出假设没有被探索过。例如，基于中位数，我们预计子宫体子宫内膜癌的临床意义为置信区间，至。这项研究报告了肿瘤免疫原性的首次量化。未来改进这

用的响应生物标志物相比，在所有三个数据集中始终取得更好的性能图。在两个黑色素瘤数据集中，的预测能力与相当。然而，未能预测尿路上皮癌免疫治疗的反应，因此在尿路上皮癌数据集中表现出更好的性能图。在所有三个数据集中，还优于其他基于基因表达谱的免疫治疗生物标志物，包括和图和图图补充。用于计算和特征的基因列表可在图—源数据中找到。有趣的是，与其他基于基因表达谱的生物标 志物相比，本身也显示出改进或类似的预测能力图和图 图补充。随机选择的基因的表达谱图中名为“”用作阴性对照，未能预测所有三个数据集中的免疫治疗反应。图有个补充预测免疫疗法的临床反应。和在预测名黑色素瘤患者制造电邮清单的抗免疫治疗反应中的表现的曲线数据集来自等人，。曲线查看更多图—源数据列表中用于和特征计算的基因列表。下载在所有三个可用数据集中，进一步比较了高或水平与低或水平患者的总体生存曲线图。高于中位数的患者被定义为“高”，而其余患者被定义为“低”。“高”“低”“高”和“低”的定义类似。生存曲线的比较显示，在所有三个数据集中，患者的生存率优于患者，尽管差异在三个数据集中的 任何一个中都没有达到显着性，可能是因为样本量有限图 我。如原始论文中所定义，表明肿瘤免疫功 美国在线电子邮件列表 能障碍和免疫逃逸程度较低，因此免疫治疗反应较高。在范艾伦等人。黑色素瘤数据集显示，与患者相比，患者的生存率显着提高图。在尿路上皮癌数据集中，患者没有出现预期的免疫治疗反应图。然而，在所有三个数据集中，患者的生存曲线明显优于患者图。这些分析表明，在所有三个可用数据集中，在准确预测

的，和小细胞肺癌的信息是基于微阵列数据集计算的。观察到和之间存在显着相关性图。和之间以及和之间的相关系数分别为和图，表明之间存在和的差异。癌症类型可以分别用和来解释。与之间的相关系数为图，表明的差异可以通过来解释。这些泛癌分析表明，在与免疫治疗的相关性方面，的表现优于或。当使用第二种方法进行计算时，在泛癌相关性方面仍然优于和图图补充。图加补充和预测的抑制的 泛癌反应率 与种癌症类型中抗或​​抗治疗的客观缓解率之间的 相关性。显示的是标准化中位数中位数……查看更多图—源数据用于客观反应率汇总分析的个别研究的引文列表。下载图—源数据按肿瘤类型或亚型划分的汇总中位和中位总结。下载和临床反应预测与和相比服装和配饰店电子邮件列表，在各种类型的癌症中与免疫治疗的相关性有所改善。在这里，我们进一步评估在预测个体癌症患者临床反应方面的表现。最近，已经报道了几种基于基因表达谱的免疫治疗反应预测生物标志物等，等，。艾尔斯等人。报道了一种γ相关表 达特征，可预测阻断的临床反应 本奇等人 最近描述了两 种不同的干扰素相关基因表达特征：，与抗 美国在线电子邮件列表 性相关相反，，源自标志基因组，与反应相关。江等人。报道了细胞功能障碍和排除基因表达特征在原始论文中称为“”作为癌症免疫治疗反应的生物标志物。在预测黑色素瘤和肺癌免疫治疗的反应方面，优于已知的免疫治疗生物标志物——表达和干扰素γ基因表达特征。使用数据集评估了在临床反应中的预测能力，并与基于基

 我们使用范围从到的标准化值，作为“抗原加工和呈现状态”的表示。磷正常埃德磷磷潘能分钟磷潘能最大磷潘能分钟我们使用以下公式计算肿瘤免疫原性评分：时间我磷正常埃德×日志中号计算了样本的，其中和基因表达数据均可用种癌症类型，个样本图。高的癌症类型包括：皮肤黑色素瘤弥漫性大细胞淋巴瘤结肠腺癌头颈鳞状细胞癌图。单变量回归分析表明与癌症患者的生存相关，并且这种关联对于某些 癌症类型具有统计显着性图 涉及所有癌症类型的荟萃分析 表明，高往往与未接受免疫治疗的患者预后不良相关图，这可能是由于与导致高的机制相同的机制所致。图加补充种癌症类型的肿瘤免疫原性评分分析。种癌症类型的分析。使用对所有实体癌进行比例风险回归分析的结果。显示风险比的森林图置信度……查看更多和泛癌对抑制的影响之前的研究表明可以预测泛癌。在这里建筑五金和园艺经销商电子邮件列表，我们评估并比较了与在泛癌相关性中的表现。将抗或​​抗治疗的与多种癌症类型中相应的中位进行对比。在广泛的文献检索中，我们确定了种可获取数据的肿瘤类型或亚型。对于每种肿瘤类型，我们汇总了评估的最大型已发表研究的反应数据。我 们仅纳入了抗或​​抗单一疗法的研究，这些研究招募了至少 名未选择进行肿瘤表达的患者。已确定的 美国在线电子邮件列表 个别研究和参考文献可在图中找到——源数据和图—源数据。为了计算，可以应用两种不同的方法。在第一种方法中，和信息是从不同的研究中获得的。这种方法可以包含更多数量的不同癌症数据集。在第二种方法中，所有和信息均从相同的数据集中获得，在这种情况下，可用于研究的癌症类型较少。当使用第一种方法时，为了计

解析不同细胞类型的相对分数的方法。为了进一步验证计算出的，我们进行了分析，发现结果与计算出的高度相关图图补充。观察到和在癌症类型水平和个体患者水平上存在显着相关性图和。用于计算的基因列表与用于计算的基因列表不重叠。的泛癌分布也用数据集进行了分析图图补充。不同的癌症类型与高相关的预后不同图图补充。包括所有癌症类型的荟萃分析表明，高的患者预后往往较差图图补 充 反映肿瘤抗原性并预测免疫治疗后生存率的提高 然 而，在未接受免疫治疗的癌症患者中，高往往与不良预后相关，可能是因为基因组不稳定导致肿瘤在进展过程中积累突变，因此，高通常与晚期癌症相关。使用和等人，飞机和发动机零件电子邮件列表方法评估免疫细胞子集，并进一步分析免疫细胞子集与之间的关联图图补充。几种类型的免疫细胞，包括细胞毒性细胞，与值显示出很强的相关性图图补充。和显示出相对较弱的互相关性图和。和之间的显着相关性可能是由于以下原因：第一，干扰素信号传导协调的免疫 反应可以同时调节和其次，的免疫原性可以刺激免疫反应。 肿瘤免疫原性评分：定义和泛癌谱分析肿瘤 美国在线电子邮件列表 的免疫原性由两个因素决定：肿瘤细胞的抗原性和肿瘤抗原的加工和呈递。这两个因素是独立的，并且都是肿瘤免疫原性测定所必需的。理论上，肿瘤免疫原性评分可以表示为“肿瘤抗原性”“抗原加工和呈递状态”。非同义肿瘤突变以及因此产生的新抗原可以引发免疫反应和，。分析了泛癌分布，发现基于对数的值呈高斯分布图图补充。此外，之前的研究已经表明与泛癌免疫治疗呈线性相关。因

肿瘤蛋白，野生型。肿瘤患位无进展生存期为个月图。正如对同时存在和或的肿瘤所观察测癌症患者对免疫治疗的反应的一种方法。这将使医生能够确败等，等，。为了系统地测量抗原加工和呈递效率，我们应关图图补充。最近提出了患者谐波最佳排名和评分，分别根据类或类基因的基因型来量化患者的抗原呈递能力等人，等人等，。然而，和评分之间没有观察到显着的相关性图图补充，可能是因为这两种 方法捕获了有关抗原呈递的不同信息：基于基因型信息，而 基于有关抗原呈递的信息。抗原呈递基因的表达。单变量回归分析表明与癌症患者的生存相关，并且有些具有统计学显着性图。泛癌风险比值的荟萃分析表明，与预后无关图。图加补充种癌症类型的抗原加工和呈递机制评分分析。使用计算种癌症类型的评分。使用评分对所有实体癌进行比例风险回归分析的结果。显示车身零件和配件电子邮件列表危险的森林图……查看更多图—源数据的基因列表。下载决定因素及其与癌症的关联为了确定决定患者状态的特定基因特征，我们首先根据状态对每种癌症类型进行差异基因表达分析。高于中位数的患者定义为“高”，低于中位数的患者定义为“低”。差 异表达基因值<，<通过从高到低排序，然后选择来自的基 因集进行基因集富集分析等人，。在 美国在线电子邮件列表 标志基因组的结果中，发现多个基因特征尤其是干扰素αγ反应在大多数具有高的癌症类型中富集，表明高与干扰素αγ信号通路密切相关图。使用基因集进一步验证了这一结果图图补充。有趣的是，据报道干扰素γ可调节基因表达和，等，，这与这一观察结果一致。图个补充与高分数相关的基因表达特征。评分高的患者中基因集丰

用基因集变异分析方法来生成抗原加工和呈递机制评分ä等人，，该评分是根据计算的基因的表达状态。然后结合评分和计算肿瘤免疫原性评分。提供了癌症基因组图谱项目中种癌症类型的抗原呈递基因表达特征和肿瘤免疫原性情况。与相比，在泛癌客观缓解率相关性和临床缓解预测的准确性方面均表现出改进的性 能 我们的结果表明，代表了一种新颖且有效的肿瘤固 治疗反应。结果评分定义和泛癌分析主要组织相容性复合体类分子在细胞表面呈递肽对于细胞介导的适应性免疫反应包括针对肿瘤的免疫反应至关重要。肽的生成和负载到类分子上需要的功能。该过程涉及几个步骤，包括：蛋白酶体中的肽生成和修剪肽转运在内质网中组装类负载复合物细胞表面的抗原呈递。抗原加工和呈递的效率是肿瘤免机械和计算机设备制造商电子邮件列表疫原性的决定因素之一。在这里，我们使用过程中涉及的基因的表达状态作为这些抗原加工和呈递步骤效率的指标。应用方法来测量基因的整体表达富集度ä等人，。根据有关的综述论文，选择以下 基因进行定量：和图—源数据 通过将该列表中基因的排 名与所有其他基因的排名进行比较来计 美国在线电子邮件列表 算特定基因列表的每个样本过表达水平。生成的富集分数定义为。为了探索的泛癌分布模式，我们分析了中种癌症类型的约个肿瘤图。图中的箱线图显示了癌症类型之间的巨大差异，这揭示了不同癌症类型之间抗原加工和呈递效率的显着差异。这项分析类似于之前对七个基因的研究Şğ等人，，其表达特征与本研究中量化的高度相

增强的细胞介导的杀伤作用。–具体来说，在低表达或无表达的肿瘤中，可能通过阻断相互作用来增强淋巴结中细胞的启动。此外，通过添加贝伐单抗抑些亚组例如和失活被认为会在中产生生物多样性，这反过来道德批准该研究是根据良好临床实践指南和赫尔辛基宣言进行的，研究方案得到了参与中心的独立伦理委员会的批准。致谢我们感谢患者及其家人。 本手需要被识别为外来细胞 细胞含有许多突变，导致细胞产生正 常情况下不会产生的突变蛋白质。这些蛋白质将癌细胞视为免疫系统的异物。癌细胞产生突变蛋白的程度也称为“肿瘤突变负荷”有时可以预测患者是否会对免疫疗法产生反应。一般来说，突变负主要金属制造商电子邮件列表荷高的患者对免疫疗法反应良好，但总体而言，只有不到五分之一的癌症患者通过这种治疗得到治愈。一个重要的问题是是否有更好的方法来预测癌症患者是否会对免疫治疗产生反应。王等人。通过在预测中添加第二个变量来解决这个问题。癌细胞不仅 必须产生突变的蛋白质，而且这些蛋白质也必须被免疫细胞“看 到”。癌细胞和正常细胞一样，的机制。王 美国在线电子邮件列表 等人。假设具有高突变负荷的患者如果缺乏呈递蛋白质片段所需的机制，则不会对免疫疗法产生反应。实验表明，与单独测量肿瘤突变负荷相比，同时测量肿瘤突变负荷和呈现蛋白质片段的机制水平可以更好地预测患者对免疫治疗的反应。此外，这种预测免疫治疗反应的新方法在许多不同的癌症类型中都取得了成功。这两个变量的组合测量可以应用于临床实践，作为预

士提供，并由资助。癌症免疫治疗反应预测中的抗原呈递和肿瘤免疫原性是通讯作者上海科技大学，中国中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所中国科学院大学年月日记录版本经过同行评审和修改后接受发表。下载引用分享评论次观看次引用记录版本已发布年月日本版本公认年月日已收到年月日出于兴趣甘露糖的代谢堵塞会引发人类癌细胞中的丢失和基因组不稳定原田洋一郎沟手佑……谷口直之研究文章年月日进一步阅读全文数字和数据并 排抽象的埃莱夫文摘介绍结果讨论材料和方法数据可用性参 考决定函作者回应文章和作者信息指标抽象的以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法正在改变癌症的治疗方法。然而，只有一小部分患者对表现出反应，并且对生物标志物的需求尚未得到满足，这石材、粘土和玻璃制造商电子邮件列表些生物标志物将识别更有可能对免疫治疗产生反应的患者。反应的根本基础是肿瘤的免疫原性，其主要由肿瘤抗原性和抗原呈递效率决定。在这里，我们提出了一种测量肿瘤免疫原性评分的方法，该方法结合了肿瘤突变负荷和抗原加工和呈递机制的 表达特征。在与泛癌客观缓解率和个体患者临床缓解预测的 相关性中，与和其他已知的反应预测生物标志 美国在线电子邮件列表 物相比，始终表现出更好的性能。这项研究表明是一种有效的反应预测肿瘤固有生物标志物。埃莱夫文摘在过去的十年中，一种称为免疫疗法的新型癌症疗法改变了医生治疗癌症患者的方式。这些疗法意味着以前无法治愈的癌症，包括一些皮肤癌和肺癌，现在有时可以治愈。免疫疗法通过激活患者自身的免疫系统来攻击癌细胞来实现这一点。但要使其发挥作用，癌细胞就像入侵的细菌或病毒一样，

又需要个性化的治疗方法。然而，的唯一预测或预后生物标志物的效用缺乏一致的证据，可能是由于交换的异质性。这些分析的结果表明，考虑和和中同时发生的突变可能决定未来的治疗选择，类似于是酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗结果的决定因素。总的来说，本次分析和之前的分析结果表明，在特定突变亚组中具有一致的益处，从突变肿瘤患者到同时存在或突变的群体。这种回顾性探索性分析的一个主要限制是 突变定义的亚组规模很小 研究发现的患病率比之前 发表的略低。这可能归因于使用基于血液的突变分析与使用基于组织的方法，后者可能低估了患病率并限制了敏感性。由于在基线获取组织的限制，本研究中没有探讨组织突变调用。因此，由于亚组规模较小，尽管预先设定了探索性终点，但比较不足以检测治疗差异。此外，该分析还包括发生任何改变的患者或，无论功家具和固定装置制造商电子邮件列表能相关性如何，这可能是一个混杂因素。另据报道，功能丧失可通过非突变机制发生然而，本研究中并未对患者进行评估。因此，将这些发现扩展到临床环境时应谨慎。总体而言，前瞻性研究对于验证亚组分析中观察到的有希望的结果至关重要。这 项探索性分析支持了之前的发现，即和或突变与较差的预 后相关。该分析还表明，联合贝伐单抗和 美国在线电子邮件列表 化疗是转移性患者的有效一线治疗选择，包括具有和和或和共发生突变的难治性患者群体。数据可用性声明可根据合理要求提供数据。合格的研究人员可以通过临床研究数据请求平台请求访问个体患者级别的数据。有关罗氏合格研究标准的更多详细信息，请参见此处。有关罗氏临床信息共享全球政策以及如何请求访问相关临床研究文件的更多详细信息，请参阅此处。道德声明患者同意发表不适用。

制状态重新编程为免疫刺激状态，可能会促进干扰素γ介导的上表达的诱导，并使肿瘤进一步顺应抑制。与之前关于和作为不良预后指标的报道一致，这些分析的结果表明，具有和和或突变的患者总体预后比和状态的患者更差，无论他们接受的治疗组合如何。值得注意的是，研究结果表明，在组与组的生存结果方面，生物标志物和换向状态之间可能存在相关性。和或的不利​​影响在接受或治疗的患者中，突变增强，表明和或突变对含阿特珠单抗治疗方 案的临床结果具有很强的阴性预测作用。在和同时发生肿瘤的 患者中观察到显着改善了，而在存在与不良预后相关的突变和的肿瘤患者中，没有观察到明显的改善。。值得注意的是，和肿瘤的表达升高，而和同时发生的和肿瘤的表达降低。之前的一项回顾性分析还证纸制品制造商电子邮件列表明，对于携带和突变的高表达肿瘤患者，检查点抑制剂具有显着的临床益处这种效应归因于这种双突变表型赋予的对抑制的潜在敏感性增加。总之，这些结果表明，在中添加贝伐珠单抗可能是和突变的首选治疗策略。吸烟与肿瘤的遗传异质 性密切相关，并且与不吸烟相比，吸烟会导致或发生更大的突 变负担和更高的共发生突变频率。在此 美国在线电子邮件列表 分析中，群体和其他突变亚组在吸烟者和具有其他已知不良预后因素的患者中得到丰富例如状态为以及目标病变最长直径中值总和或反应蛋白水平较高与或总体人口相比。这些预后因素对组的不利影响很明显，患者的明显差于患者中位个月人群中位个月。此外，肿瘤与肿瘤中较高的表达富集也可能是观察到的治疗结果差异的原因。这项研究的当前结果为突变患者的个性化治疗提供了见解。和突变的某

异表达地位。与总体群体和肿瘤相比，与共存的肿瘤富含高表达。相反，具有状态的肿瘤的患病率与总体人群相似图。讨论我们对对来自所有非鳞状患者群体的和突变和换位亚组的疗效进行回顾性探索性分析，得出生存结果。总体而言，与或相比，肿瘤患者接受的和改善更大，无论换向如何。然而，应该指出的是，接受治疗的患者相对于，以及某些情况下在突变亚组中出现肝转移的比例较高。这些结果与报道的免疫检查点抑制剂在突变中改善生存的结果一致。–相比之下，在本次分析中，人群的治疗组中没有观察到类似的生存率改善。 在肿瘤患者中，和与相比没有显着的和获益，但值得注意 的是，与化疗治疗的患者的历史对照相比，组在中位方面表现优于历史对照。从之前的研究来看，尚不清楚潜在的换向如何影响免疫检查点封锁后的结果。在可突变评估的群体中，和经常与发生突变并且，与总体群体类似，组的存活率高于或组。值得注意的是，在我们的分析中，结果表明群体的相对生存率改善与潜在的状态以印刷和出版制造商电子邮件列表及额外交换的存在和类型相关。特别是，表达在人群中丰富，这与突变肿瘤与表达增加之间关联的现有证据相一致。 高和低亚组均显示可以改善，而在低或阴性亚组中效果较差  中使用的中位较短低亚组比阴性亚组分别 美国在线电子邮件列表 为个月和个月。这种差异可能是由于每个治疗组的患者人数较少。和组之间改善的差异可能是由贝伐单抗的贡献驱动的。然而，的设计和统计功能是为了比较和与因此，在比较和之间的差异时必须谨慎。除了其已确定的抗血管生成作用外，贝伐珠单抗还通过抑制相关的免疫抑制促进细胞肿瘤浸润并为细胞重生创造有利的肿瘤微环境，进一步

群体进行治疗然而，许多突变包括和在中经常发现。考虑到中位的数值差异以及已发表的单个和突变体的预后关联，评估了和突变或亚组的临床疗效和状态。在患有并同时发生和或的患者中肿瘤图中，组的中位数为个月至比组中位数个月至更长。与组中位数个月相比。也观察到类似的效果：中位个月至和中位个月至与中位个月相比图。然而，在患有和或肿瘤的患者中，中位时间为个月至或中位时间为个月至并没有改 善。至与中位个月在线补充图 在包括患有和不患有的患者 的中，与或相比，在和肿瘤患者中观察到患者的有所改善然而，治疗组之间没有观察到差异在线补充图。在患有和肿瘤的患者中，与组相比，组和组的有所改善。对于没有观察到这种影响。和和突变状态的患者在中位个月至和中位个月之间表现出类似的改善臂与臂中位数个月图。相比之下，组的和患者群体的更长中位个月至比组化学品制造商电子邮件列表中位个月更长。至与组相比中位个月图。尽管在这些亚组中，和相对于的临床疗效更有利，但和和人群的中位生存期和总体临床疗效高于和和突变人群，这表明预后和预测效果。由于观察到亚群之间的功效差异，我们还检查了基线表达之 间是否存在差异。与总体组相比，同时存在和或的肿瘤与表 达降低相关，而具有和状态的患 美国在线电子邮件列表 者与高表达相关。表达图。还对具有或不具有共发生突变的患者的和进行了检查图。在携带并同时发生的肿瘤患者中，总体改善有利于中位个月至和中位个月至与相比，组的改善最大图。组的中位个月至也高于组个月至图。在和肿瘤患者中，总体改善有利于中位个月至和中位个月至与相比中位时间个月，和之间的相似图。在该亚组中，组的中位无进展生存期为个月至，组的中位无进展生存期为个月至，而组的中

 体进行治疗然而，许多突变包括和在中经常发现。考虑到中位的数值差异以及已发表的单个和突变体的预后关联，评估了和突变或亚组的临床疗效和状态。在患有并同时发生和或的患者中肿瘤图中，组的中位数为个月至比组中位数个月至更长。与组中位数个月相比。也观察到类似的效果：中位个月至和中位个月至与中位个月相比图。然而，在患有和或肿瘤的患者中，中位时间为个月至或中位时间为个月至并没有改 善。至与中位个月在线补充图 在包括患有和不患有的患者 的中，与或相比，在和肿瘤患者中观察到患者的有所改善然而，治疗组之间没有观察到差异在线补充图。在患有和肿瘤的患者中，与组相比，组和组的有所改善。对于没有观察到这种影响。和和突变状态的患石油制造商电子邮件列表在中位个月至和中位个月之间表现出类似的改善臂与臂中位数个月图。相比之下，组的和患者群体的更长中位个月至比组中位个月更长。至与组相比中位个月图。尽管在这些亚组中，和相对于的临床疗效更有利，但和和人群的中位生存期和总体临床疗效高于和和突变人群，这表明预后和预测效果。由于观察到亚群之间的功效差异，我们还检查了基线表达之 间是否存在差异。与总体组相比，同时存在和或的肿瘤与表 达降低相关，而具有和状态的患者与高 美国在线电子邮件列表 表达相关。表达图。还对具有或不具有共发生突变的患者的和进行了检查图。在携带并同时发生的肿瘤患者中，总体改善有利于中位个月至和中位个月至与相比，组的改善最大图。组的中位个月至也高于组个月至图。在和肿瘤患者中，总体改善有利于中位个月至和中位个月至与相比中位时间个月，和之间的相似图。在该亚组中，组的中位无进展生存期为个月至，组的中位无进展生存期为个月至，而组的中

相似。阴性至表达。图下载图在新选项卡中打开下载简报图和定义的总体人群中的患病率以及根据突变患者的表达状态确定的生存率。和亚组中的患病率，以及根据状态对群体中的和进行估计。所有均与相对。，阿特珠单抗加贝伐单抗加卡铂紫杉醇化疗，阿特珠单抗卡铂紫杉醇贝伐珠单抗加卡铂紫杉醇，大鼠肉瘤病毒癌基因同源物，可评估突变的群体突变，程序性细胞死亡配体生物标志物可评估群体，肿瘤细胞。 换算对患有或不患有患者临床疗效的影响在和个别突变的患 者中评估疗效，与换相状态无关在线补充图。与之前的报告类似，和突变与整体较差的和预后相关双突变患者预后最差网上补充图。患者与中位个月相比，的没有改善中位个月至，的改善有限中位个月至。在患者中，组的较长中位个月至，组的相似中位个月至与组相比中位时间个月。患者对于突变肿瘤，与中位个月相比，中木材和木材制造商电子邮件列表位个月至和中位个月至的均有所改善，组患者的比组患者更长。在所有突变亚组中均观察到类似的趋势，其中组表现出最长的与组相比，组的改善有限。图下载图在新选项卡中打开下载简报图根据突变状态，突变患者的生存和表达状态。估计患者 的和表达状态以及同时发生的突变或状态 所有均与相对  ，阿特珠单抗加贝伐单抗加卡铂紫杉醇 美国在线电子邮件列表 化疗贝伐珠单抗加卡铂紫杉醇，免疫组织化学，样相关蛋白，大鼠肉瘤病毒癌基因同源物，可评估突变的群体米克拉斯突变，程序性细胞死亡配体，丝氨酸苏氨酸激酶，肿瘤细胞，野生型。图下载图在新选项卡中打开下载简报图根据突变状态，突变患者的生存率和表达状态。估计患者的和表达状态以及同时发生的突变或状态。与。，阿特珠单抗加贝伐单抗加卡铂紫杉醇化疗贝伐珠单抗加卡铂紫杉醇，生物标志物可评估人群，

的基线特征一致表。与总体或人群相比，在和人群中观察到较高的目标病灶最长直径总和基线中值以及基线肝转移。吸烟史与和相关。反应蛋白水平升高是一种不良预后因素，在和中出现最高人群与其他突变亚组和总体的比较。和人群的安全性相似在线补充表。查看内联查看弹出窗口表格基线人口统计和特征按状态和亚组划分的功效如图所示，在群体中观察到和组相对于组的疗效。在各个治疗组中，观察到 中位为和个月，中位为和个月。在该人群中，与组相比 ，组和组均表现出更大的生存改善。然而，与相比，组在患者中显示出比组更高的生存率：至至和至。至至。图下载图在新选项卡中打开下载简报图有和没有突变的患者的生存率。对和人群按治橡胶和塑料制造商电子邮件列表组的和进行估计。所有均与相对。在人群中。，阿特珠单抗加贝伐单抗加卡铂紫杉醇化疗，阿特珠单抗卡铂紫杉醇贝伐珠单抗加卡铂紫杉醇，大鼠肉瘤病毒癌基因同源物，突变，可评估突变的群体。，野生型。在患者中，组的中位为个月，组为个月，组为个月。与亚组相比，患者与相比，至或至没有表现出明显的改善。在人群的各个治疗组中，中位值为和个月相对于组， 组的至高于组至 之前发表的文献一致，与群体和总 体相比，肿瘤富含高表达≥图。在高表达≥ 美国在线电子邮件列表 的患者中，接受中位个月至和中位个月治疗的患者观察到类似的延长。至与中位数，个月相比图。相比之下，表达低或阴性的患者在组中表现出比组更高的。对于低表达<的患者，的为至中位，个月，为至中位，个月。与分别为个月中位，个月图。对于表达阴性<的患者，的为至中位，个月，为至中位，个月与中位，个月图。相比之下，具有高≥和低<表达的患者在组中表现出比或组更高的在线补充图。

者群体本文称为群体和第三次最终临床截止点的突变可评估群体进行了探索性生存分析。日期。在生物标志物可评估群体中分析表达。治疗和评估患者被随机分配至或。根据研究者在随机分组前确定的情况，每天进行或个周期的诱导化疗。患者实际接受的化疗周期数可能因毒性和疾病进展等因素而有所不同。在每个天周期的第天，如下静脉注射治疗：毫克千克贝伐珠单抗每分钟卡铂的浓度时间曲线下面积和紫杉醇 亚洲患者给予 诱导期后，患者继续使用贝伐珠单抗直至出 现无法控制的毒性或疾病进展或，或继续使用阿替珠单抗直至失去临床益处或。亚组分析的关键探索性疗效终点是研究者根据实体瘤中的反应评估标准评估的和。对接受至少剂研究治疗的所有服装制造商电子邮件列表患者进行安全性评估。不良事件根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准进行评估。调查和的突变状态通过基于血液的循环肿瘤下一代测序，剑桥，马萨诸塞州，美国从基线血浆样本中确定。突变包括已知可能和未知的功能影响状态同义突变被排除。对于的分析，通过免疫组织化学测定，图森，亚利桑那州，美国对存档或新鲜肿瘤组织中的肿瘤细胞中的表达进行了分析。 阳性表达定义为染色≥，而高表达定义为染色≥。统计分 析曲线和相关中位数估计了和突变定义亚群的生存结果。对于每次生存比较，和相应的均根据未分层比例模型计算。结果和人群的性格和基线特征在入组的名患者中，有名患者被纳入人群数据截止日期：年月日图。在人群中，和分别 美国在线电子邮件列表 包括名和名患者。在名患者中，名的也被视为。人群的中位随访时间为个月。在患者中，和患有和肿瘤，分别图，。中的所有突变亚组均显示在在线补充图中。在中，的甘氨酸变为天冬氨酸和甘氨酸变为缬氨酸是最常发生的突变。在人群中，的患者还同时存在和或突变，的患者也有同时发生的突变。患者同时存在突变在线补充

抗疗法的临床试验中，观察到协同作用，与单独使用每种疗法相比，可以为患者带来积极的结果和益处。随机期研究评估了加卡铂紫杉醇化疗或加贝伐单抗加卡铂紫杉醇化疗与贝伐单抗加卡铂紫杉醇化疗。变的随机患者意向治疗野生型人群中，与无进展生存期和的显着改善相关与。在更新的分析中，继续显示出相对于的优势，并进行了大约个月的随访。在对患有以下疾病的患者进行的探索性亚组分析中，与相比  还延长了和敏感突变 尽管单独使用免疫检查点抑制剂或 联合化疗的研究已证明肿瘤患者的生存获益，但同时发生的突变包括和如何影响预后和预测仍不清楚。免疫检查点封锁后的结果。因此，必须确定具有不同突变组合的突变肿瘤患者对纺织厂制造商电子邮件列表治疗的不同反应以及对生存结果的影响是否存在。试验的回顾性分析通过状态以及一线非鳞状患者中同时出现的和亚组探讨了人群中的疗效终点。方法研究设计和患者是一项国际开放标签随机期试验，针对或与进行比较，受试者为来自个国家个研究中心的名 患者图。根据实体瘤疗效评估标准，患有期转移性非鳞状且 基线时可测量疾病的初治化疗患者 美国在线电子邮件列表 ，如果他们的基线东部肿瘤合作组体能状态也为，则有资格纳入本研究或和可用的肿瘤组织用于生物标志物测试。所有患者均提供了书面知情同意书。有关患者资格标准和研究设计方法的更多详细信息已在其他地方发表。图下载图在新选项卡中打开下载简报图中突变亚群的总体研究流程以及分布和流行率。本分析中包含的随机和患者群体的处置。人群中和突变的和患病率。，意向治疗，可评估突变的群体

混合改编在此作品的基础上进行构建，并在不同的平台上许可其衍生作品。条款，前提是正确引用原始作品，给予适当的署名，注明任何更改，并且使用是非商业性的。请参阅。来自的统计数据文章的分数为查看更多详情人发推文的位读者补充材料请求权限如果您希望重复使用本文的部分或全部内容，请使用下面的链接，该链接将带您访问版权许可中心的服务。您将能够快速获得价格并立即获得以多种不同方式重复使用内容的许可。请求权限背景大鼠肉瘤病毒癌基因同源物癌基因突变是非鳞状非小细胞肺癌的主要驱动因素，约–的患者发生 突变亚洲人约– 群，其中甘氨酸至半胱氨酸激活突变的患 病率最高。经常与丝氨酸苏氨酸烟草制品制造商电子邮件列表激酶样相关蛋白和肿瘤蛋白肿瘤抑制基因发生突变，但它通常与表皮生长因子受体基因。–在患者中，肿瘤携带突变和最近被证明与不良预后和对治疗的不同反应有关，包括免疫检查点抑制剂抗程序性细胞死亡配体程序性细胞死亡蛋白。–然而，的探索性分析发现，无论和突变状态如何，与化疗相比，派姆单抗单药治疗与总生存期的改善相关然而，患者人数很少。将免疫检查点抑制剂等治疗与化疗和或靶向治 疗相结合，可以克服在难治性患者群体中治疗相关的挑战， 包括那些携带的肿瘤以及和或突变的 美国在线电子邮件列表 患者。是一种人源化工程免疫球蛋白单克隆抗体，可阻断免疫检查点蛋白与和受体结合，从而恢复肿瘤特异性免疫。除了其已知的抗血管生成作用外，贝伐珠单抗对血管内皮生长因子的抑制作用还具有免疫调节作用，包括肿瘤血管正常化将肿瘤微环境从免疫抑制性重新编程为免疫许可性以及促进树突状细胞生长成熟。–与贝伐珠单抗和化疗联合使用，的细胞介导的癌细胞杀伤作用可能通过逆转介导的免疫

妮·莫里斯邹伟大卫·莎姆斯梅格纳达斯塔库尔吉萨香卡和马克··索辛斯基霍华德·杰克·韦斯特博士的通讯@抽象的背景在期随机研究中，针对非鳞状非小细胞肺癌患者，探讨了阿特珠单抗和或贝伐单抗联合卡铂紫杉醇化疗的疗效，根据突变和同时发生的或突变。方法通过循环肿瘤新一代测序确定突变状态。在可评估突变的意向治疗人群和可评估程序性细胞死亡配体生物标志物中分析总生存期和无进展生存期人口。 结果在人群的中，在中位与个月至和与个月方面显 示出数值上的改善至—高于：个月与个月至：个月与个月至与相比。在患者的亚组中，组的和比组更长，但在低和阴性亚组中，组的与相似。相反，在患者中，在亚组中，组的比或组更食品和同类产品制造商电子邮件列表长。经常与和这些亚组具有不同的预后结果。在人群中，与和或相比，和或突变与治疗期间较差的和相关。在同时发生和或或的患者中，组的生存期比或组更长。结论这些分析支持之前的发现，即和或突变是不良预后指标。虽然在这些突变亚组中，和相对于的 临床疗效更佳，但和和群体的生存获益高于和和群体，这 表明预后和预测作用。总体而言，这些结 美国在线电子邮件列表 果表明，联合贝伐单抗和化疗是和同时发生的转移性亚组的有效一线治疗方法和或或突变和或高表达。数据可用性声明可根据合理要求提供数据。合格的研究人员可以通过临床研究数据请求平台请求访问个体患者级别的数据。有关罗氏合格研究标准的更多详细信息，请参见此处。有关罗氏临床信息共享全球政策以及如何请求访问相关临床研究文件的更多详细信息，请参阅此处。这是一篇根据知识共享

 已细胞癌 中降低 。 还与肌肉浸润性肿瘤病例 、淋巴浸润性肿瘤加细胞增殖并抑制细胞凋亡 。 在 样本中充当 的海绵 。 通过抑制高 的翻译效率并增加蛋白质表达。因此， 特定可变剪接异构在降低乳腺癌样本中 表达方面发挥作用。 结论 是一种重要的肿重要的是， 受体拮抗剂可以逆转 缺失的影响， 这为临床提供了一很少有研究报道 突变 … More 疾病进展程序性细胞死亡配体 →

超过一半（.）的患者接受 单一疗法，作用。人工收集了个参与甲基化调控的关键基因，包括甲基转移酶 、 、 和去甲基化酶、、等介质 （补充 文件：表）并进行了调查。在这些基因中， 在对 治疗有反应的患者中显着富集（图）（ .），表明 可能是 治疗的潜在预测生物标志物\。 查看内联 查看弹出窗口 发现队列的患者特征 有名 患者，占发现队列中人群的.（表）。我们利用从 收集的基因组数据进一步研究了多种癌症类型中的改变频率。数据汇总后，来自 种癌症类型的 名患者被纳入加拿大生物技术电子邮件列表分析（附加文件：图 … More 代表其在免疫疗法中的主导 →

瘤，癌症中表现出突变和等位基因丢失 。尽管 −−小鼠是胚胎致死的，但 的缺失会抑制细胞分裂、干细胞分化、增强染色体不稳定性，并可能导致造血细胞癌症 。大多数 靶标被称为原癌基因，进一步支持 作为肿瘤抑制因子的作用。使用 敲除，有人建议可能有接近 个 底物 。 介导的降解水平可以进行两倍调节 。 结合可以通过底物 基序内的多个磷酸化位点得到增强，从而允许额外的细胞途径汇聚并调节底物磷酸化降解 此外， 蛋白本身的二聚化可以增加 的活性以及 与底物的 结合，特别是对于那些具有弱磷酸化控股和投资办公室电子邮件列表降解子的底物。糖原合成酶激酶 … More 并且经常在各种人类 →

路的其他机制也可以使癌细胞中的 功能失活。在以下部分中，我们将讨论 的调节、其在肿瘤发生中的作用，以及 功能丧失在人类癌症中的临床意义和预后价值。基于高通量测序的人类癌症遗传图谱表明， 在人类癌症中经常发生突变。除了基因突变外，涉及 、长非编码 和特定致癌信号通路的其他机制也可以使癌细胞中的 功能失活。在以下部分中，我们将讨论 的调节、其在肿瘤发生中的作用，以及 功能丧失在人类 癌症中的临床意义和预后价值 致癌底物及其在癌症中作为 肿瘤抑制因子的作用 是 蛋白家族的成员，该家族是 蛋白复合物 β 的一部分。 复合物是一种 泛素连接酶，可泛素化蛋白质并触发蛋白酶体降解。 … More 长非编码 和特定致癌信号通 →

系统变得很重要。其次， 试验允许继续使用 ，尽管存在放射学进展，如果研究者认为患者正在接受临床获益，这可能涵盖了 突变的部分预测效用。操作系统的好处。总而言之， 队列中较差的结果可能部分归因于其特殊程序和混杂因素。多个队列之间显着的多变量值证明了 在预测有利的 获益方面的稳健性。 总之，我们的数据确定了突变，尤其是 ，是 对免疫检查点阻断敏感性的一种新的、常见的决定因素。 更重要的是，我们的结果揭示了个体化联合免疫治疗的可能 性，即在非小细胞肺癌的方案中添加抑制剂，以优化临床实践中的治疗。 潜在利益冲突的披露 没有披露潜在的利益冲突。抽象的 泛素蛋白酶体系统 参与细胞过程的多个方面，例如细胞周期建筑施工和总承包商电子邮件列表进展、细胞分化和存活（ 等人，  和 重复结构域包含 ，也称为 … More 与我们队列中的常规 给药不同 →

险降低了突变负荷；，东部肿瘤合作组；， 样 相关蛋白 ；，肺鳞癌；，丝氨酸苏氨酸激酶；，肿瘤蛋白；，野生型。 在组织样本中检测到突变的另外两个免疫治疗队列（ 和 ）中， 在单变量分析中与免疫治疗结果显着相关，因此参与了进一步的多变量分析。调整 后， 与免疫治疗获益之间的关联仍然显着患者，我们发现 与 中的 和 之间没有显着相关性补充图.）。 总而言之，通过或肿瘤组织检测到的 与免疫治疗的显着改善独立相关，并且与预后无关，描绘了 在针对的免疫治疗中的预测价值，但不是预后价值。 讨论 在这项研究 中，突变，尤其是 … More 利珠单抗单药治疗使 组的死亡风 →

涉及名患者）限制，从而可以平衡实验特征，例如种族、方案、治疗线、平台面板使用的样本然而，汇总估计方法可能会在一定程度上削弱结论的可信度，其中样本量较大的纳入研究往往在最终汇总估计中具有更大的权重。在本研究中，突变的预测效用主要由小数据集驱动，这给汇总估计带来了轻微到中等的异质性。 在我们的队列中，只有而不是参与基因组，并且在公共队列中对个基因之间的比较进行了全面分析。 幸运的是，进一步的分析表明突变与更好的免疫治疗结 果无关，因此将所有队列放在一起进行元队列分析是合乎逻辑的。此外，我们招募功能性突变的尝试因有关不同突变功能的可用信息有限以及中缺乏热点而受到阻碍。基特殊贸易承包商电子邮件列表因突变，如 和 数据库中所示。为了缓解这一限制，我们使用了 系统，它可以对 蛋白的突变功能进行强大的评估，帮助我们从所有中区分出 突变错义突变。然而，该系统无法破译错义突变作为激活或失活的精确功能。尽管错义或无义突变患者 获益增加的趋势相似，但由于 本研究缺乏直接功能数据，我们不能简单地假设不同位点 的错义突变全部失活。激活和失活突变可能 美国在线电子邮件列表 会对免疫治疗功效产生不同的影响，这可能通过细胞系和异种移植模型的进一步分子研究来解决。 尽管鉴定了 ，但使用与我们队列相似的检测方法在队列（）中的预测效果并不理想，这可能会降低该生物标志物的稳健性。这种较差的结果可以从两个角度来解释。首先，与 组中 和 显着相关的混杂变量（包括性别、种族、组织学、东部肿瘤合作组、转移部位数量以及 、 和 … More 可以极大地减少回顾性设置的 →

录（）数据库中的数据，与造血系统和淋巴系统的富集分布不同，其中突变被认为是致癌的，并且增加了功能，这进一步表明 中的突变可能以抑制功能为主。研究发现， 的抑制可通过下调 的磷酸化和蛋白水平来稳定 ， 是一种与 诱导的多种肿瘤类型过度进展相关的重要生物标志物 ）。这些结果表明 的失活可能解释了免疫治疗中抑制性突变的预测功能。 队列中比较 和多西他赛的进一步分析显示，相对于 组的 有限获益，非 组显示出中等的 获益，并且在 组中观察到显 着的免疫治疗结果。 个体（详细比较见补充图）。许多错义突变可能对蛋白质功能影响很小或没有影响；这可能是临床结果与已识别的非 之间相关性较弱医疗外科和牙科设备电子邮件列表的基础。 与临床益处一致，在 … More 中突变位点的模式是零星的 →

号传导，并与更好的 功效相关，可能存在的关联。首先，通过抑制 启动肿瘤需所有 个 样本和匹配的正常组进行了分析（）。 队列被确性时被分类为破坏性的可能性）和真阳性（该突变被分类为分析 通过 精确检验评估分类变量（例如 、 状态）的显着性。验相当，为 。 根据 队列中的反应分类的 名 患者的基因组突变 腺癌（补充图 在 、 和 队列中，对每个基因的非同 … More 这揭示了针对 成员或疫治疗功效之间 →

 持久临床获益 的关联 。数据库包含来自癌症基因组图谱 的 种癌症类型的 个样本，用于分析的均显着降低。 突变与接受抗 治疗的 、、 和 中 的关联 为了变量分析中，没有发现任何因素与 显着相关，但突变患者的生存趋势较差而 和 患者的 较高，从免疫治疗中获得临床获益趋势，包括乳腺癌 、结肠腺癌 、头颈鳞状细胞癌 、、肾透明细胞癌 … More 包含 名非小细胞肺癌 患者的数据集来 →

附加文件 ：模式的差异（图）。与免疫浸润和特征一致，许多刺激性免疫调节剂在 肿瘤中普遍上调，例如趋化因子 ）的资助；广东省自然科学基金（、）；广东省科技计划项目（）。 致谢 我们要感谢纪念斯隆凯特琳癌症中心的 教授慷慨分享 等人的非 治疗队列的临床数据；以及 研究网络、 和 数据门户的 工作人员；以及所有作者公开他们宝贵的研究数据。 补充资  者的贡献 研究概念和设计：、、 和 。数据的获取、分析或解释：所有作者。手稿起草：所有作者。对重要知识内容的手稿进行批判性修订：所有作者。研究监督： 和 。所有作者阅读并认可的终稿。 … More 图 肿瘤之间免疫相关基因表达 →

 由于 和基本上没有重叠（图）， 有可能成为除 之外的 反应的另一种泛癌生物标志物。 先前已证明 、患者的临床获益相关 。都是连续变量，没有明确定义的切点，低于该切点不会发生反应，高于该切点则保证有反应 。并且和的表达在不同的检测平台和方法之间差异很大 。相比之下， 很容易通过下一代测序检测来检测，并且它在当前分析中的存在与 反应密切相 关。因此，将 作为生物标志物的前瞻性篮子试验值得考 虑。我们计划在即将进行的 抗体在多种癌症类型中的随机 期研究中前瞻性地验证这些发现。 这种回顾性分析也有一些局限性。 中仅包含 个 … More 然而，所有这三个生物标志物 →

免疫检查点，例如、和，在 肿瘤中相对于 肿瘤也上调。 这些结果表明 与增强的肿瘤免疫原性和相对热的免疫微环境密切相关，这有力地支持了其对治疗的预测功能。 讨论 在这项基于仔细收集和整理的基因组和临床数据的研究中，我们观察到 在对 做出反应的患者中丰富，并强烈预测了多种癌症类型的临床获益。 被发现与增强的肿瘤免疫原性和炎症抗肿瘤免疫显着相关。值得注 意的是， 的预测功能独立于 和 状态，并且也不归因于其预 后影响。 尽管有关 甲基化与抗免疫免疫治疗之间关联的证据越来越多 ，但尚无关于 甲基化相关基因的基因组改变与 反应之间相关性的临床数据。这项研究是第一份检查 … More 和细胞溶解活性相关基因 →

抗肿瘤免疫的关联 为了表征 肿瘤的肿瘤免疫微环境，我们比较了 和 肿瘤之间的肿瘤免疫原性和抗肿瘤免疫力。与 肿瘤相比， 肿瘤中的 水平显着较高，无论是在 队列中（图 ，左图， < .）还是在 队列中（图，右图， < .）。因此， 肿瘤中的新抗原负荷也显着较高（图， <.），表明与增强的肿瘤免疫原性相关。 图 下载图 在新选项卡中打开 … More 至 与增强的免疫原性和激活的 →

 组未达到中位 ，而 组的中位 为 . 个月 ，.至.在 组中）。即使在调整了年龄、性别、癌症类型、 状态和 状态等混杂因素后， 仍然独立预测有利的 结果。在已知状态的患者中其中例为，例为 ，只有例患者同时为和 （图）。不稳定性（）或微卫星稳定， 仍然可以识别 明显长于 患者的患者   几乎等于患者 图 表明 … More 组的 获益仍然比 组更显着 →

的新抗原数据。 ，并收集和处理 来自 数据门户 . 的 数据，如附加文件所示：图。 保留为未归一化的体细胞非同义突变计数总数，的预测新抗原总数。 。 包 用于估计肿瘤浸润白细胞的丰度 。 等人采用了七个经典的免疫特征。 ，并且包用于确定每个免疫特征的单样本基因集富集（）分数 。免疫相关基因及其功能分类来自 等人。 ，其表达水平被量化为（每百万映射片段的外显子模型的每千碱基片段）和转 换  统计分析 通过 … More 新抗原负载定义为由 等人确定 →

简报 图 床队列整合的流程图。一个。整合了六项已发表研究的发现队列。 . 等人的验证队列和非 治疗队列的合并。，免疫检查点抑制剂；，头颈鳞状细胞癌；，非小细胞肺癌；，机构审查委员会 临床队列中的 正常化 被定义为所检查的基因组每兆碱基 的非同义体细胞、编码、碱基替换和插入缺失突变总数 。对于 测序的样本，非同义突变的总数通过足够深度覆盖的兆碱基进行归一化，以便使用 给定估计的肿瘤纯度，以 的功效检测变异，如 等人所确定 于由 测序的样本，将识别出的非同义突变总 数标准化为 的外显子覆盖范围 和 … More 在发现队列和验证队列中 →

系统地收集并整合了大量的基因组和临床数据，以评估参与甲基化调控的关键基因突变的预测功能 。我们发现，（一种 去甲基酶）的突变可预测 治疗的更高的客观缓解率 、更好的持久临床获益 、更长的无进展生存期 和改善的总生存期 。 方法 泛癌改变频率分析 为了确定癌症类型中的改变频率，收集并处理了 .. 上精选的一组非冗余研究的所有基因组数据，如图所示在附加文件 中：图   编码区具有非同义体细胞突变的肿瘤被定义为突变型 没有的肿瘤被定义为野。 变基因对 治疗的预测功能，我们收集并整合了一个发现队列，其中包含六项已发表研究 中接受 治疗的患者的注释反应和突变数据 … More 临床队列整合 为了评估特定突 →

突变负荷 子宫体子宫内膜癌 韦斯 全外显子组测序 开放获取本文根据知识共享署名 . 国际许可证 .. 的条款分发，该许可证允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是您提供适当注明原作者和来源，提供知识共享许可的链接，并注明是否进行了更改。除非另有说明，知识共享公共领域奉献豁免 .. 适用于本文中提供的数据。 … 来自 . 的统计数据 文章的 分数为 查看更多详情 推文 的 … More 组图谱 突变体 野生型 肿瘤 →

对 和无进展生存期  . 置信区间 至  。在验证队列中 ，与 患者相比， 患者检测 到显着的总生存 益处（风险比 . 置信区间，. 至 . 重要的是，它独立于肿瘤突变负荷和高微卫星不稳定性；以及不归因于 的预后影响（ 两个非 治疗组中 。在 … More 表明 是跨多种癌症类型的免 →

学价值。临床化学学报 ；：。交叉参考 考研 、 、 等。表达同时缺失对预后的影响。乌罗尔肿瘤学 ；：..。交叉参考 考研 顾 、科恩 、克里斯蒂 等。小鼠肾细胞癌建模： 和 失活驱动肿瘤分级。癌症发现 年；。交叉参考 考研 苗 、 、高 等。透明细胞肾细胞癌免疫检查点疗法反应的基因组相关性。科学 … More 透明细胞肾细胞癌早期阶段 和 蛋白 →

麦克德莫特 、胡塞尼 、阿特金斯 等。抗或联合贝伐珠单抗与舒尼替尼治疗的临床活性和分子相关性。自然医学 ；：。交叉参考 考研 杨 、 、 等。贝伐珠单抗（一种抗血管内皮生长因子抗体）治疗转移性肾癌的随机试验。新英格兰医学杂志 ；：。交叉参考 考研 谢俊杰，陈德，王丕，等。比较转移性肾细胞癌患者一线依维莫司和舒尼替尼的随机试验的基因组生物标志物。欧洲泌尿外科杂志 年；。交叉参考 考研 名患者的前瞻性临床测序揭示了转移性癌症的突 变情况。自然医学 ；：。交叉参考 考研 、 … More 肾细胞癌中单独使用阿特珠单 →

展。国家癌症杂志 ；：。交叉参考 考研 、 、 等。免疫检查点抑制剂：最新进展和潜在生物标志物。实验分子医学 ；：。交叉参考 考研 、 、 等。监测免疫检查点封锁：反应评估和生物标志物开发 叉参考 考研 龚 、 、 等。 和 抑制剂作为癌症免疫疗法的一种形式的开发：注册试验和未来考虑的全面审查。免疫其他癌症杂志 ；。交叉参考 … More 点阻断的免疫疗法的泛肿瘤基因组 →

估计资源 数据库。使用 检验进行相关分析。对于生存分析，使用 生存曲线并使用对数秩检验进行比较。 回归模型用于进行单变量和多变量分析 结果：我们的研究首次对不同癌症类型中突变频率、表达、突变与免疫治疗临床获益的关系以及表达与免疫浸润的关系进行了全面分析。结果显示，与正常组织相比，在多种癌症类型中的表达显着降低。基于多变量分析，在 、肺腺癌 、膀胱尿路上皮癌 和皮肤黑色素瘤 中， 突变倾向于导致抗 的临床结果较差，并且在 中观察到显着 相关性和 。突变与多种癌症类型中较高的 相关，并且在 和 中观察到显着相关性。研究发现 的表达与多种癌症类型的免疫浸润呈正相关。 结论：我们的研究结果表明，在突变患者中开始单独免疫治疗时应谨慎。需要进一步的研究来改善突变患者的治疗。 … More 患者信息来自 和肿瘤免疫 →

策略 。 表 功能丧失的临床意义 全尺寸桌子 尽管在正常细胞和肿瘤细胞中肿瘤抑制因子 的调节和功能方面已经取得了很多进展，但许多问题仍然悬而未决。例如， 的突变形式可能具有致癌作用，这为靶向治疗提供了机会。沿着这些思路，最近的研究表明，与热点精氨酸突变（、 和 ）不同，某些突变可能对某些 靶标的降解产生不同的影响。更好地了解导致这些表型的构象变化也可能允许设计选择性影响特定下游信号传导 途径和或改变 底物选择的小抑制剂 由于 突变通常是杂合子 ，多种癌症类型中的综合分析及外汇电子邮件列表其与免疫治疗和免疫浸润临床反应的关系 杨秋、沉蓉、徐翰林、史晓亮、徐丽丽、张琳、范兴龙、金翔峰 齐鲁医学院齐鲁医院放射肿瘤科山东大学济南中国化疗科，山东第一医科大学附属山东省立医院济南中国胸科，青岛大学附属医院青岛中国起源医学上海中国胸科，山东大学齐鲁 医院（青岛）青岛中国胸外科，青岛大学附属医院青岛中国 贡 … More 种针对 缺陷细胞的治疗 →

胞中经常失活（表）。这可能提供通过合成致死方法或癌基因依赖性选择性靶向 突变细胞的机会。这是通过靶向在携带特定驱动突变的细胞系中选择性必需的基因而不是具有野生型 的正常细胞来实现的。为了支持这一模型， 缺失的人类乳腺癌细胞对雷帕霉素过敏 。因此， 抑制剂可以靶向 失活，以逆转 突变的致癌作用 。另一个例子是， 已被证明可以靶向 中的 α。 表达或功能降低会增加 中糖皮质激素的敏感性，但不会 增加对其他化疗药物的敏感性 ，糖皮质激素治疗可以提供 选择性阻断 突变细胞并保留正常 野生型细胞的治疗窗口。此外，β 的下调会降低 … More 瘤抑制因子，在人类癌细 →

些人类肿瘤中的下调。 突变在乳腺癌患者中相对罕见。大约 的乳腺癌患者在 中存在点突变，而 的乳腺癌细胞系和患者在 染色体 中存在缺失 。在分析不同乳腺癌分子亚型（正常样、管腔 、管腔 、（ 受体酪氨酸激酶 ）和基底型）时，与正常样肿瘤相比， 和基底肿瘤的 表达显着降低 。此外，管腔和肿瘤在乳腺癌亚型中表现出最低的 表达 。同样，具有高组织学分级和激素受体阴性肿瘤的乳腺癌患者表现出较低的 表达 。 的较低表达与高 … More 体的失调可能解释了 在某 →

字 时机是任何成功营销活动的基本要素，数据库营销也不例外。 事实上，时机在数据库营销中甚至更为关键，其目标是在正确的时间将正确的信息传递给正确的人。 在本文中，我们将探讨时机在您的数据库营销活动中的重要性，并提供一些有关如何正确把握时机的技巧。 最大限度地提高相关性 为数据库营销活动安排时间的主要好处之一是它可以让您最大限度地提高相关性。 通过在正确的时间传递消息，您可以增加消息对目标受众相关且有用的机会。 这种相关性有助于提高参与率并增加将潜在客户转化为客户的机会。 例如，如果您是一家促销促销活动的零售商，将您的电子邮件活动安排在发薪日或假期可以增加您的信息与受众产生共鸣的机会。 同样，如果您是一家 B2B 软件公司，在预算周期内瞄准企业可以增加您的信息及时且相关的机会。 避免时机陷阱 另一方面，糟糕的时机会对您的数据库营销工作产生不利影响。 例如向刚刚购买的客户发送促销 信息可能会很烦人甚至可能导致退订或负面反馈。 同样，在一天中您的受众不太可能检查收件箱的时间发送电子邮件或其他通信可能会导致较低的打开率和参与率。 为避免这些陷阱，仔细考虑数据库营销活动的时机非常重要。 这不仅包括一天中的时间，还包括星期几和一年中的时间。 例如，如果您是一家 … More 时机在您的数据库营销活动中的重要性 →