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（补理的,孔板中，使其粘附，并培养至小时。胞中，经过个以上的步骤，最终浓度范围为μmol/至nmol/，浓度统一为。将细胞化合物混合物孵育至小时，并使用发光板充图），表明依赖性可能是信号系统成分内在上调的结果，导致组成型通路激活。未来的研究将很有趣，以解决在没有基因拷贝数增加或激活受体突变的情况下导致/诱导的潜在机制。其他途径上 的表观遗传调节或遗传改变最终导致/表达和/或激 活升高，这似乎是合理的。例如，）。总之，通过利用注释和化合物敏感性数据的整合，我们已经确定了/系统各个成员中的遗传改变，这些改变赋予了批量短信尼泊尔癌症依赖性，从而代表了合适的预测生物标志物，以指导患者选择选择性靶向治疗药物，例如新型泛激酶抑制剂。基于这些数据，一项的期临床试验正在携带基因改变的癌症患者中进行（）。方法化合物和抗体已在（诺华）全球发现化学部门鉴定并合成，如所述。对于体外研究，在二甲 胞系获自美国典型培养物保藏中心、德国微生物保 藏中心和健康科学研究资源库，并在或u 美国在线电子邮件列表 lbecco改良agle培养基加nvitrogen中于°培养采用自动化处理。使用变体组合确认细胞系身份，并将其与之前的细胞系测试进行比较。高通量细胞活力测定的详细描述可以在arretina及其同事的报告中找到（）。简而言之，检测是自动化的，并通过超高通量筛选系统进行。将细胞系以终体积μ、每孔个细胞的浓度分配到经组织培养处

查看大图图浏览器下载高分辨率图像下载（）受影响基变体的致癌性，我们在细胞中异位表达缺乏外显子和的调用无效。使用微流体装置（luidigm）通过对所选突变过单因素方差分析–unnett与车辆对照进个食管肿瘤中的个中进行了研究，这是以前从未报道过的，从而为抑制剂的治疗应用提供了额外的新机会。有趣的是，我们还在个被抑制的膀的其他基因之一（、）可能已成为驱动基因。还值得注意的是， 我们的数据集中没有扩增的细胞系对抑制剂有 中的驱动癌基因。相反，一些对表现出敏感性的细胞系并不存在基因损伤。其中三个属于肝癌类型，显示配体、的拷贝数增加，当分析仅限于肝癌细胞批量短信卡塔尔系时，扩增与的反应在统计学上显着相关。此外，通过条件性敲低，我们在细胞中显示出对该的依赖性，从而支持/自分泌环作为具有扩增的肝癌致癌驱动因素的概念。与此自分泌环仅在辅助受体βlotho存在的情况下才发挥作用的观点一致，这对于与的高亲和力相互作用至关重要（），我们发现只有个具有扩增并同时表达βlotho的肝癌细胞对产生反应。这表明βlotho描绘了患者 选择的另一个关键决定因素，之前尚未对此进 行过分析。因此，扩增与其他癌症类型中 美国在线电子邮件列表 的反应无关，很可能是由于βlotho表达缺乏或较低所致。这与最近的一项研究一致，该研究表明扩增仅在肝癌细胞系中与表达增加以及对阻断的敏感性相关。总而言之，我们未检测到的/基因异常（n敏感细胞系。这些细胞系中的大多数为eneet特征阳性或表达高水平的和配体，并且通常表现出通路的组成型激活和治疗后的调节

增加（和/的log比率为，的log比率为），这可能是显着影响的原因。这些细胞系中转录物表达较高（补充图）。总而言之，这些数据支持对在存在基因扩增的情况下选择的癌症类型进行评估。药物敏感性的基因组预测因子还揭示了和突变位居前个最显着特征之列。在药理学上抑制了个突变细胞系中的个细胞系的 活力；它们属于子宫内膜和多发性骨髓瘤谱系，并 显示出组成型通路激活（补充图），这与这些突变导致受体激酶激活的观点一致,,。值得注意的是，大多数子宫内膜突变细胞系还携带影响或的突变（补充批量短信阿曼表），表明该通路的激活不会赋予该癌症类型对抑制疗法的耐药性。值得注意的是，我们在子宫内膜癌细胞系中观察到了组成型磷酸化，该磷酸化不受治疗的影响（补充图）。因此，磷酸肌醇激酶抑制剂可能为这些特定情况下与联合治疗提供机会。有趣的是，n的基因改变细胞系对 不敏感。至少在其中一些细胞系中，额外的基因改 变可能绕过了依赖性。例如，个细胞系具有 美国在线电子邮件列表 突变，n的细胞系显示其他癌基因扩增（扩增和α扩增），而n）携带突变（补充表）和预测模型揭示突变是不敏感的基因组预测因子之一（数据未显示）。因此，我们目前正在探索假设驱动的其他基因改变分子途径的伴随靶向是否会在这些情况下与产生协同作用。或者，在对没有反应的乳腺和肺扩增细胞系的情况下，峰中发现

 查看大图下载幻灯片肝癌细胞系中的扩增与的反应相关。，散点图显示肝癌细胞系中拷贝数与、和βlotho转录本表达之间的相关性。，抑制剂处理分钟后，通过蛋白质印迹分析通过yr磷酸化和rk/激活测量对这占对药物有反应的总细胞系的/。基因扩增最为普遍/，涉及、，令人惊讶的是，还涉及，其次是和的序列变异/以及影响和的染色体易位/。使用算法对上的高分辨率阵列数据进行分析表明， 位点位于扩增的焦点峰区域，而当分析仅限于胃癌细 胞系时，位于峰中。在这种情况下，反应与扩增和扩增均以统计学上显着的方式相关。这些数据证实了之前报道的乳腺癌、肺癌和胃癌细胞系中批量短信土耳其和拷贝数改变的发现,,），但它也揭示了这些遗传病变在其他癌症类型中的发生，例如骨肉瘤和结肠癌。在这种情况下，在的个骨肉瘤系中，在单层和软琼脂条件下，通过个不同的sh诱导敲低后，具有扩增的一个的生长受到显着抑制，这与扩增的概念一致赋予癌症依赖性。此外，我们首 次报告个原发性骨肉瘤中有个出现扩增，表明这 可能是抑制剂的另一个潜在适应症。同样，是唯一具有高水平的结肠癌细胞系扩增，对敏感。根据在其位点异常扩增时是驱动癌基因的观点，我们选择了存在拷贝数改变的人类原发性胃肿瘤，并证实它们对选择性抑制剂具有良好的反 美国在线电子邮件列表 应性，而模型拷贝数正常的患者对药物不敏感（数据未显示）。与之前通过,或outhernblot进行的拷贝数改变分析一致，我们发现了的高水平扩增（拷贝数>）通过方法，在总共个样本中的的胃肿瘤以及

下游信号传导的影响。α辅肌动蛋白的表达表明负载量相等。与非靶向sh相比，在多西环素ox诱导后，细胞中种不同靶向的sh的效果。在多西环素诱导和非诱导的细胞系中显示了表达和yr磷酸化。蛋白质印迹分析显示α肌动蛋白作为上样对照。，细胞接种后定的影响。个敏感肝癌细胞系显示出组成型酪氨酸磷酸化，该磷酸化在用nmol/剂量的处理后被消除图。 在肝细胞和肝癌细胞中，已被证明通过发出信 号。与这些发现一致，我们发现种细胞系表达显着高水平的m（图），并且在细胞系中用种不同的sh有条件沉默，之前显示需要才能生存，导致批量短信菲律宾显着抑制细胞增殖（图和）。因此，这些结果表明，虽然大多数具有q扩增的癌症可能对/抑制剂没有反应，但伴随βlotho表达的扩增肝癌子集可能为这种治疗方式提供合适的利基适应症。讨论在这项研究中，我们确定了的患者选择策略，是一种新型选择性泛激酶抑制剂，目前正在癌症患者中进行期 临床试验。为了指导患者选择并最大限度地提高患者 受益的可能性以及这种新型靶向抗癌方式成功的临床概 美国在线电子邮件列表 念验证，我们分析了从到的多种细胞系在细胞活力测定中的敏感性，将反应数据与基因表达和基因组改变的信息相交叉。我们发现，在与其作用机制一致且符合其高度选择性性质的浓度下可抑制约的测试癌细胞系的增殖。此外，事实上，在中具有药理学药物敏感性数据的个细胞系中，​​个具有基因改变，其中个对敏感；

 自用mg/kg处理在最后一次剂量处理后小时回收，并通过estern印迹分析来分析yr磷酸化和rk/激活。进行总、rk/和β微管蛋白蛋白质印迹分析以监测负荷。因此，扩增的细胞系在体外以及在体内作为人肿瘤异种移植物生长时对敏感。因此，我们预计携带扩增的人类胃肿瘤将在临床上对产生反应。有趣的是，除了证实胃癌中这种基因改变的发生率外，我们还在个食管肿瘤中的个中发现了扩增  这为抑制剂提供了新的潜在临床机会 补充图）。肝癌中的扩增与的反应相关大约对有反应的细胞系不含有基因改变。其中，如先前报道的，发现编码配体的基因在肝癌细胞系、批量短信香港和中扩增（log比率≥）（图）（）。对数据的分析显示，在各种癌症类型中，另外个细胞系的拷贝数有所增加（补充图，顶部）。然而，在扩增的细胞系中，只有种同时表达βlotho的肝细胞系对敏感，但携带的乳腺癌细胞系和肺癌细胞系（和）除外。放大（图和补充图，底部）。因此，isher精确检 验显示肝癌谱系中拷贝数与反应之间存在统计学显着 相关性，但在所有谱系中测试相关性时则 美国在线电子邮件列表 不然。图图肝癌细胞系中的扩增与的反应相关。，散点图显示肝癌细胞系中拷贝数与、和βlotho转录本表达之间的相关性。，抑制剂处理分钟后，通过蛋白质印迹分析通过yr磷酸化和rk/激活测量对下游信号传导的影响。α辅肌动蛋白的表达表明负载量相等。，与非靶向sh相比，在多西环素ox诱导后，细胞中种不同靶向的sh的效果。在多西环素诱导和非诱导的细胞系中显示了表达和yr磷酸化。蛋白质印

吸光度来量化细胞生长。数据表示为相对于未处理研究所和国家癌症研究所、联合抗击肺癌、肺癌研究基金会和美国肺脏协会的支持，箱线图显示了根据癌症类型聚类的个细胞系的拷贝数，以log比率表示。，乳腺癌、肺癌和骨肉瘤癌细胞系的散点图，显示拷贝数与转二甲基亚砜。通过慢病毒感染和嘌呤霉素选择，产生了在多西环素ox诱导型启动子控制下表达短发夹 式有效抑制肿瘤异种移植物的生长图 肿瘤生 长抑制与肿瘤组织中酪氨酸磷酸化的抑制相关（图），给药后小时几乎完全消除，给药后小时恢复，与化合物的药代动力学特征一致（印度群发短信）。isher精确检验的统计分析显示，扩增与整个中对的反应之间存在显着相关性×，以及仅限于胃癌和结肠癌谱系时×。为了进一步测试基因组扩增的预测价值，我们询问了个人类原发性胃肿瘤的集合，已为其生成了拷贝数和ffymetrix表达数据。选择显示拷贝数或更多且转录物过度表达的两个原发性肿瘤 用于体内小鼠抗肿瘤功效测试图 每日口服治疗 导致显着的肿瘤生长抑制，导致肿瘤在mg 美国在线电子邮件列表 /kg或更多的每日剂量下停滞和消退（图和）。在肿瘤模型中评价药效作用；在mg/kg剂量下，在给药后小时完全抑制酪氨酸磷酸化（图），与该化合物的药代动力学特征点图，显示拷贝数和转录物表达之间的关系n。具有基因扩增的胃肿瘤和分别为和在小鼠皮下生长。当平均肿瘤体积为至mm时，开始使用所示剂量的治疗，并持续长达或天。显示了治疗过程中肿瘤体积的变化。统计分析是通

sh的稳定细胞系。蛋白质印迹分析显示，与种非靶向sh（sh和sh）相比，sh和sh能有效敲低、p和prk。β微管蛋白蛋白质印迹分析显示为上样对照。和，与非靶向sh相比，靶向对单层细胞增殖和贴壁依赖性细胞生长测定的影响）的细胞。对于单层细胞增殖测定，在细细胞生长，而软琼脂测定则给出终点测量（细胞接种后第天）。，通过定量实时分析了一组个原发性人骨肉瘤样品中的拷贝数。数据显示为的平均值 查看大图下载幻灯片胃癌和结肠癌细胞系中的扩增与反 应相关。箱线图显示了根据癌症类型分组的个细胞系的拷贝数，以log比率表示。，胃癌和大肠癌细胞系的散点图，显示拷贝数和转录物表达之间的相大量短信爱尔兰关性。，通过yr磷酸化和rk/激活测量对下游信号传导的影响。α肌动蛋白和总rk/蛋白水平显示为上样对照。，肿瘤异种移植裸鼠连续天接受指定剂量的或载体（每组n）。显示了肿瘤体积随时间的变化。通过单向方差分析unnett与载体对照进行统计分析（，）。 乙剂量治疗后小时和小时回收肿瘤组织，并 通过蛋白质印迹分析来分析yr磷酸化。进 美国在线电子邮件列表 行总蛋白质印迹分析以监测等量加载。由于材料不足，用mg/kg治疗的肿瘤的药效学分析不可行。，泌尿道。与高水平的基因表达一致，扩增的胃癌细胞系（和）和结肠癌细胞系（）表现出很强的通路基线活性，该活性受到治疗的调节（图）。），并且增殖依赖于信号传导，从的低纳摩尔可以明显看出（补充表）。与体外增殖的抑制相一致，当每天口服给大鼠时，也以剂量依赖性方

录本表达之间的相关性。细胞系根据对的反应进行着色。，通过yr磷酸化和rk/激活测量对下游信号传导的影响。α肌动蛋白和总rk/蛋白水平显示为上样对照。，二甲基亚砜。，通过慢病毒感染和嘌呤霉素选择产生在多西环素（ox）诱导型启动子控制下表达短发夹（sh）的稳定细胞系。蛋白质印迹分析显示，与种非靶向sh（sh和sh）相比，sh和sh能有效敲低、p和prk。 β微管蛋白蛋白质印迹分析显示为上样对 照。和，与非靶向sh相比，靶向对细胞的单层定的影响。对于单层细胞增殖测定，在细胞接种后指定的天数监测细胞生长，而软琼脂测定则短信网关挪威给出终点测量（细胞接种后第天）。，通过定量实时分析了一组个原发性人骨肉瘤样品中的拷贝数。数据显示为的平均值n≥。r，乳房；h，软骨肉瘤；，拷贝数；o，结直肠癌；恩，子宫内膜；埃克,细胞外信号调节激酶；s，食道；呃，尤文肉瘤；a，胃；l，神经胶质瘤；，造血和淋巴组织； ，头部和颈部；气，肾；黎，肝；禄，肺；我，黑色素瘤 ；女士，间皮瘤；b，神经母细胞瘤；骨，骨肉瘤；v，卵巢；a，胰腺；h，甲状腺；，泌尿道。查看大图下载幻灯片乳腺癌、肺癌和骨肉瘤癌细胞中的扩增与的反应相关。箱线图显示了根据癌症类型聚类的个细胞系的拷贝数，以log 美国在线电子邮件列表 比率表示。，乳腺癌、肺癌和骨肉瘤癌细胞系的散点图，显示拷贝数与转录物表达之间的相关性。细胞系根据对的反应进行着色。，通过yr磷酸化和rk/激活测量对下游信号传导的影响。α肌动蛋白和总rk/蛋白水平显示为上样对照。，

靶向依赖性抑制的范围，使用在依中获得的值作为参考。在此基础上，只有增殖受到抑制且小于nmol/的癌细胞系才被归类为敏感的。从高通量检测中选择的个细胞系中，有个被确认对敏感，为范围从到nmol/（补充图）。此外，还对来自的个无法获得高通量细胞系分析数据的选定细胞系进行了手动细胞增殖测定， 发现其中个细胞系对抑制剂敏感补充图总的来 说，在接受活力测试的来自的个细胞系中，当截止值为nmol/时，发现（包括种不同的癌症类型）对敏感。应用细胞增殖的靶向抑制（图）。图图抑制部分癌细胞系的增殖。散点图显示在根据癌症类型的细胞系的细胞活力测定中以μmol/表示的值。总共的细胞系对浓度高达nmol/的敏感。具有复合“遗传改变”特征的细胞系以红色表示。点水平抖动以批量短信斯洛伐克提高可读性。查看大图下载幻灯片抑制一部分癌细胞系的增殖。 散点图显示在根据癌症类型的细胞系 的细胞活力测定中以μmol/表示的值。总共的 美国在线电子邮件列表 细胞系对浓度高达nmol/的敏感。具s图）。骨肉瘤细胞系中扩增的功能相关性促使我们研究一组原代人骨肉瘤样本中的拷贝数水平。与内个骨肉瘤细胞系中的个中的扩增一致，我们鉴定了个原发性骨肉瘤样本中的个为扩增（图）。有趣的是，细胞系和原发性肿瘤样本都显示出相似的扩增水平，两种情况下都有大约个基因拷贝。图图乳腺癌、肺癌和骨肉瘤癌细胞中的扩增与的反应相关。

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